Обнаружен новый функциональный домен BRD4 и потенциальная терапевтическая мишень
Исследователи из лаборатории Али Шилатифарда, доктора философии, обнаружили новый белковый домен, ответственный за регуляцию элонгации транскрипции ДНК.
Результаты, опубликованные в Molecular Cell, указывают на новую терапевтическую мишень для разработки более эффективных методов лечения рака и нарушений развития.
Во время элонгации транскрипции — синтеза РНК из ДНК — комплекс РНК-полимеразы II движется по цепи ДНК и копирует генетическую информацию.
Ранее было установлено, что белок BRD4, член семейства BET-белков, является ключевым фактором регуляции транскрипции и элонгации РНК-полимеразы. Дисрегуляция BET-белков, особенно BRD4, также является драйвером многих типов рака.
В ответ были разработаны противораковые препараты — ингибиторы BET-белков, которые нацелены на удаление BRD4 или его бромодоменов из хроматина. Однако эти препараты не улучшили исходы для пациентов.
«Усилия по разработке ингибитора BET-белков в течение последнего десятилетия были в основном сосредоточены на бромодоменах 1 и 2. Малые молекулы, нацеленные на оба бромодомена, такие как JQ1, проходили клинические испытания, но показали лишь умеренную эффективность. Специфическое ингибирование именно BRD4 в настоящее время недоступно», — сказал Бин Чжэн, доктор философии, ведущий автор исследования.
В текущем исследовании, используя технику дегрона для BRD4, учёные показали, что модуляция бромодоменов 1 и 2 BRD4 даёт один и тот же фенотип. Это указывает, что за регуляцию элонгации транскрипции отвечает другой домен BRD4.
«Мы продемонстрировали, что BRD4 — не то, чем его все считали. Когда ингибитор BET-домена связывается здесь и удаляется с хроматина, это, к удивлению, не оказывает эффекта», — сказал Шилатифард.
Вместо этого они обнаружили, что совершенно новый домен BRD4, называемый C-концевым доменом, необходим для регуляции этого процесса. По сути, C-концевой домен помогает высвободить ранее остановившуюся РНК-полимеразу II, позволяя ей продолжить движение по цепи ДНК и завершить элонгацию транскрипции.
«Наше исследование обосновывает важность смещения фокуса с бромодоменов на C-концевую область BRD4 для достижения специфичного и высокоэффективного ингибирования BRD4. Это позволит контролировать транскрипцию и, надеемся, повысить эффективность ингибитора BRD4 для терапии рака», — сказал Чжэн.
По словам Шилатифарда, команда теперь сосредоточена на поиске молекулярных ингибиторов, регулирующих C-концевой домен.
«Наша будущая работа будет сосредоточена на идентификации малых молекулярных ингибиторов, нацеленных на новый белковый домен BRD4, который мы обнаружили. Мы надеемся получить новый препарат, который предоставит дополнительную стратегию для терапии рака», — сказала Лу Ван, доктор философии, соавтор исследования.