BRIT1 открывает доступ к повреждённым участкам ДНК для систем репарации

Белок-супрессор опухолей BRIT1 позволяет механизмам клеточного репарации получить доступ к повреждённой ДНК, преодолевая барьер её плотной упаковки. Исследование, опубликованное онлайн в Nature Cell Biology, показывает, что BRIT1 взаимодействует с другим белковым комплексом, чтобы ослабить компактную упаковку ДНК в месте повреждения.

«Ослабление этого барьера обеспечивает двум различным путям репарации ДНК больший доступ к повреждению, предотвращая передачу дефектной ДНК при делении клетки, что вызывает геномную нестабильность, ведущую к раку», — пояснил старший автор Шиао-И Лин.

BRIT1 недоэкспрессирован в клеточных линиях рака яичников, молочной железы и простаты человека. Ранее было показано, что этот белок играет ключевую роль в раннем обнаружении повреждений ДНК.

Хромосомы состоят из ДНК, плотно сплетённой с белками-гистонами, образуя хроматин. Хроматин — это очень конденсированная структура, формирующая естественный барьер, препятствующий доступу к генам. ATP-зависимое ремоделирование хроматина — фундаментальный механизм, используемый клетками для его ослабления при репарации ДНК, но детальный молекулярный механизм его рекрутирования к повреждениям в ответ на сигнализацию о повреждении оставался в значительной степени неизвестным.

BRIT1 призывает помощь

Серия лабораторных экспериментов показала, что BRIT1 достигает этого за счёт усиленного связывания с известным комплексом ремоделирования хроматина SWI-SNF, когда определённый сайт на комплексе фосфорилирован. BRIT1 также удерживает фактор релаксации на месте повреждения.

Команда показала, что нормальный BRIT1 способствует репарации двунитевых разрывов ДНК, обеспечивая доступ к двум путям восстановления: гомологичной рекомбинации (HR) и негомологичному соединению концов (NHEJ).

Эффективность репарации ДНК снизилась на 40–60% в клетках с нокдауном BRIT1, подвергнутых воздействию ионизирующего излучения, что позволило многим повреждённым клеткам делиться и передавать свои генетические дефекты.

Потенциал для лечения рака

Показав, что дефицит BRIT1 нарушает репарацию по пути HR, команда исследует возможность лечения раковых клеток, лишённых BRIT1, ингибиторами PARP — препаратами, которые специфически убивают HR-дефицитные раковые клетки.

Известно, что мутации BRIT1 вызывают неврологическое состояние — первичную микроцефалию, при которой мозг развивается лишь до одной трети нормального размера. Эксперименты на клетках, полученных от пациентов с первичной микроцефалией, показали, что дисфункция BRIT1 может вносить специфический вклад в развитие этого неврологического заболевания, неспособностью связываться с SWI-SNF для ослабления хроматина.

Источник: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center