Новые данные о теломерах, бросающие вызов догмам, могут предложить новые подходы к лечению рака

Исследование под руководством учёных из Университета Питтсбурга и Онкологического центра UPMC Hillman показало, что фермент PARP1 участвует в репарации теломер — концевых участков ДНК, защищающих концы хромосом. Нарушение этого процесса может привести к укорочению теломер и геномной нестабильности, вызывающей рак.

Основная функция PARP1 — надзор за геномом: обнаруживая разрывы или повреждения ДНК, он присоединяет молекулу ADP-рибозы к специфическим белкам, что служит сигналом для рекрутирования других белков, устраняющих повреждение. Новые данные, опубликованные в Nature Structural & Molecular Biology, впервые свидетельствуют, что PARP1 действует и на теломерную ДНК. Это открывает новые пути для понимания и совершенствования противораковой терапии, ингибирующей PARP1.

«Никто не думал, что ADP-рибозилирование на уровне ДНК возможно, но недавние открытия бросают вызов этой догме. PARP1 — одна из важнейших биомедицинских мишеней в онкологии, но считалось, что препараты, нацеленные на этот фермент, действуют только на белки. Теперь, когда мы знаем, что PARP1 модифицирует и ДНК, правила игры меняются», — пояснил руководитель исследования Родерик О’Салливан.

В здоровых клетках PARP1 играет ключевую роль в устранении повреждений ДНК, возникающих при репликации. Однако в BRCA-дефицитных раковых клетках (включая многие опухоли молочной железы и яичников), которые лишены наиболее эффективного пути репарации — гомологичной рекомбинации, — выживание сильно зависит от PARP1.

«Когда раковые клетки не могут производить BRCA-белки, они становятся зависимыми от путей репарации, в которых участвует PARP1. Ингибирование PARP1 (механизм действия нескольких одобренных препаратов) лишает их всех доступных путей восстановления ДНК, что приводит к гибели клеток», — отметил О’Салливан.

Используя антитела к ADP-рибозе и теломер-специфичные зонды, учёные обнаружили, что ADP-рибоза присоединяется к теломерной ДНК в нормальных клетках, но не в клетках с дефицитом PARP1. В клетках с дефицитом фермента TARG1, удаляющего ADP-рибозу, она накапливалась на теломерах, что приводило к нарушению репликации теломер и их преждевременному укорочению.

Для подтверждения, что эти дефекты вызваны именно модификацией ДНК, исследователи с помощью бактериальных ферментов, аналогичных PARP1, направленно добавляли ADP-рибозу только к теломерам в человеческих клетках.

«Мы обнаружили, что если "нагрузить" теломеры ADP-рибозой, их целостность резко нарушается, и это может убить клетку за несколько дней», — сообщил О’Салливан.

Учёный предполагает, что ADP-рибоза нарушает целостность теломер, воздействуя на защитный белковый комплекс шелтерин, но для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования.

«Таргетинг PARP1 — большая история успеха в терапии рака, но у некоторых пациентов развивается резистентность к его ингибиторам. Мы открыли нечто новое в биологии PARP1, что порождает массу новых вопросов. Это может помочь в разработке новых подходов к воздействию на PARP1 или в тонкой настройке существующих терапий», — заключил О’Салливан.