Первые изображения белка BRCA2 показывают, как он работает для ремонта ДНК

Ученые впервые получили изображения белка BRCA2, показывающие, как он работает для восстановления поврежденной ДНК.

Мутации в гене, кодирующем BRCA2, хорошо известны тем, что повышают риск рака молочной железы и других видов рака. Хотя было известно, что белок участвует в репарации ДНК, его форма и механизм оставались неясными, что делало невозможной разработку таргетных терапий.

Исследователи из Имперского колледжа Лондона и Лондонского научно-исследовательского института Cancer Research UK очистили белок и использовали электронную микроскопию, чтобы раскрыть его структуру и взаимодействие с другими белками и ДНК. Результаты опубликованы в журнале Nature Structural and Molecular Biology.

Примерно у одного из 1000 человек в Великобритании есть мутация в гене BRCA2. Пожизненный риск рака молочной железы для женщин с мутациями BRCA2 составляет от 40 до 85% (в зависимости от мутации) по сравнению с примерно 12% в общей популяции. Многие женщины с положительным тестом на мутации BRCA1 и BRCA2 выбирают хирургическую операцию для снижения риска. Мутации также могут повышать риск других видов рака, таких как рак яичников, простаты и поджелудочной железы.

Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют белки, участвующие в репарации ДНК. ДНК в наших клетках повреждается тысячи раз в день из-за токсичных химических веществ, побочных продуктов метаболизма и ультрафиолетового излучения. Механизмы репарации исправляют большую часть повреждений, но неисправленные повреждения могут привести к раку.

Исследование возглавили профессор Сяодун Чжан из Департамента медицины Имперского колледжа Лондона и доктор Стивен Уэст из Лондонского научно-исследовательского института.

Ключевые выводы исследования:

• Работа в парах: Белки BRCA2 работают парами, что стало неожиданностью, учитывая, что BRCA2 — один из самых крупных белков в клетке.
• Взаимодействие с RAD51: BRCA2 работает в партнерстве с белком RAD51. Он помогает молекулам RAD51 собираться на нитях разорванной ДНК и формировать филаменты.
• Механизм действия: Каждая пара белков BRCA2 связывает два набора RAD51, ориентированных в противоположных направлениях. Это позволяет работать с нитями ДНК, направленными в любую сторону.
• Функция: Задача BRCA2 — помогать RAD51 формировать короткие филаменты в нескольких участках вдоль ДНК, предположительно для повышения эффективности образования более длинных филаментов, необходимых для поиска комплементарных нитей ДНК.

Значение работы:

По словам профессора Чжана, это исследование улучшает понимание фундаментальной причины рака и дает первую визуализацию того, как выглядит и работает белок. Это создает платформу для новых экспериментов и, в перспективе, для разработки методов коррекции дефектов BRCA2 для профилактики рака или, наоборот, снижения эффективности репарации в раковых клетках.