Структура белка PANX1 почти на атомном уровне раскрывает механизм работы мишени для лекарств от рака и других болезней
Ученые Института Ван Андела впервые описали структуру молекулярного пути, играющего ключевую роль в развитии человека, регуляции кровяного давления, воспалении и гибели клеток, с разрешением, близким к атомному. Результаты опубликованы в журнале Nature.
«Канал паннексин1, или PANX1, жизненно важен для поддержания нормальной здоровой функции и, как следствие, является важной мишенью для лечения множества заболеваний», — сказал Вэй Лу, доктор философии, соавтор исследования. «Наши новые изображения предоставляют основу для разработки лекарств и также дают ответы на давние вопросы о том, как работает PANX1».
PANX1 — это белок, присутствующий в тканях по всему телу, где он формирует каналы, пропускающие молекулы, такие как клеточное «топливо» АТФ, а также гораздо более мелкие ионы. Препараты, воздействующие на PANX1, показали себя перспективными для терапии ряда заболеваний, включая сердечно-сосудистые болезни и рак. До сих пор было мало известно о том, как именно эти агенты взаимодействуют с PANX1.
Исследование выявило ключевые изменения в PANX1 в нормальных условиях по сравнению с периодами, когда клетки подвергаются апоптозу — процессу утилизации поврежденных и мертвых клеток. Эти изменения направляют молекулы и ионы через разные области канала и определяют, открыта или закрыта большая пора.
В нормальных условиях пора заблокирована, и только мелкие ионы могут проходить через семь узких боковых туннелей в PANX1. Однако во время апоптоза пора открывается, и высвобождается АТФ, что посылает сигнал, запускающий клеточную утилизацию.
Важно, что команда также установила, что распространенное лекарство, ингибирующее PANX1 — карбеноксолон — работает, предотвращая вход других молекул в канал. Карбеноксолон используется для лечения язв и исследуется как терапия нескольких видов рака.
«Эти открытия будут иметь значение не только для нашего понимания PANX1 — они также проливают свет на то, как функционируют другие похожие крупнопоровые каналы», — сказала Хуань Ду, доктор философии, соавтор исследования.
Исследование стало возможным благодаря современному крио-электронному микроскопу David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite, который позволяет визуализировать мельчайшие компоненты жизни. Самый мощный микроскоп VAI, Titan Krios, может визуализировать молекулы размером в 1/10 000 толщины человеческого волоса.