Канал-трансформер PANX1: новая мишень для прецизионных лекарств

Клеточный канал паннексин-1 (PANX1), контролирующий поток веществ через мембрану, способен пропускать как мелкие ионы, так и крупные сигнальные молекулы. Учёные из Северо-Западного университета раскрыли механизм этой универсальности.

Динамическая структура и функция PANX1

Исследование, опубликованное в Nature Communications, показало, что PANX1 — не жёсткая трубка, а динамический молекулярный клапан. Кольцо из аминокислот на внешнем отверстии канала может сужаться и расширяться, подобно радужной оболочке глаза, регулируя размер пропускаемых частиц:

• В суженном состоянии проходят только мелкие ионы (например, хлорид).
• В расширенном состоянии канал пропускает крупные сигнальные молекулы, такие как аденозинтрифосфат (ATP).

"Способность переключаться между этими двумя режимами важна для его функции. Наблюдать за этим было похоже на то, как видишь привратника клеточной коммуникации за работой", — пояснил соавтор исследования Вэй Лу.

Новые возможности для терапии

PANX1 связан с множеством заболеваний: сердечно-сосудистыми, неврологическими расстройствами, хронической болью и мышечной дистрофией. Существующие ингибиторы блокируют основной канал, полностью отключая PANX1, что вызывает побочные эффекты.

Ключевое открытие — идентификация нового сайта связывания для лекарств. Им оказался карман рядом с одним из семи боковых туннелей, обнаруженных в структуре канала в 2020 году (Nature), а не в основном канале.

Исследователи выяснили, что противомалярийный препарат мефлохин (одобрен FDA) связывается именно с этим новым карманом. Вместо блокировки он усиливает активность PANX1, позволяя проходить большему количеству ионов.

"Мы определили новое место связывания в боковом канале. Это даёт основу для разработки более селективных препаратов, которые могли бы тонко настраивать PANX1, а не полностью его отключать", — отметил Вэй Лу.

Это первый известный сайт связывания лекарства, способный усиливать, а не подавлять функцию PANX1. Открытие открывает путь к созданию прецизионных терапий, которые могут либо усиливать, либо ослаблять активность канала в зависимости от терапевтической задачи, например, при воспалении, нарушениях нервной сигнализации или репродуктивного здоровья.