Элегантные сужения в клеточном "выключателе самоуничтожения"

Ученые из KAUST с коллегами из Китая в беспрецедентных деталях раскрыли внутреннее устройство "выключателя самоуничтожения" на человеческих клетках, который может активироваться иммунным ответом. Они сообщили о 3D-атомной структуре белка человека PANX1, что может помочь в разработке новых методов терапии, нацеленных на иммунную систему.

Когда клетки заражаются патогеном, иммунная система организма разрушает их, чтобы они не стали угрозой для окружающих тканей. Эта форма гибели клеток, при которой клетка высвобождает мощные сигналы опасности для привлечения иммунных клеток, известна как пироптоз.

Белок PANX1, поровый канал на внешней мембране клетки, вовлечен в пироптоз, поскольку позволяет ионам и молекулам покидать клетку, что помечает ее для уничтожения. Однако механизм этой функции оставался неясным.

"Мы хотели понять механизмы управления PANX1, разрешив ранее неизвестные концы белка — C- и N-концы — чтобы оценить их важность для пироптоза", — говорит соавтор исследования Бэйлэй Юань.

Коллабораторы под руководством Маоцзюнь Яна из Университета Цинхуа выделили белок и раскрыли его 3D-структуру с помощью криоэлектронного микроскопа Titan Krios в KAUST и аналогичного прибора в Цинхуа.

Исследователи визуализировали несколько аминокислот внутри белка, которые "сжимают" пору, контролируя прохождение молекул через клеточную мембрану. Команда подтвердила незаменимую роль этих аминокислот и PANX1 в пироптозе на культивируемых клетках.

Молекулярные детали того, как ионы и молекулы проходят через пору PANX1, стали ясны после сотрудничества с группой Синь Гао, которая смоделировала молекулярную динамику.

"Меня удивили сложные и красиво расположенные сужения на пути проникновения через канал PANX1", — отмечает Юань.

Совместно данные крио-ЭМ и молекулярной динамики показали, что N- и C-концы глубоко проникают в пору, образуя барьеры в нормальных условиях, чтобы удерживать ионы и мелкие компоненты внутри клеток. Однако при стимуляции эти концы либо модифицируются, либо расщепляются, делая канал более проницаемым и высвобождая молекулы, которые способствуют уничтожению клетки.

"Эти данные дают нам гораздо лучшее понимание механизма, контролирующего пироптоз", — говорит Ли. "PANX1 ассоциирован с многочисленными патофизиологическими состояниями, связанными с иммунной системой. Наше исследование предоставляет высококачественную основу для поиска потенциальных мишеней для лекарств".