Ученые раскрыли молекулярный механизм паннексина 2 как АТФ-мембранного порового канала
Исследовательская группа под руководством профессора Юань Шугуана из Шэньчжэньского института передовых технологий Китайской академии наук и профессора Чжан Хуавэй из Южного университета науки и технологий раскрыла молекулярный механизм паннексина 2 (Panx2) как АТФ-мембранного порового канала.
Исследование было опубликовано в Nature Communications 3 марта.
АТФ-мембранный поровый канальный белок играет важную роль в физиологических процессах человека. Его аномальная функция может привести к тяжелым последствиям, таким как ишемический инфаркт мозга, глиома и плеоморфная злокачественная глиома.
Семейство белков паннексинов, включающее Panx1, Panx2 и Panx3, может формировать макропористые неселективные трансмембранные (TM) каналы. Они важны для клеточной коммуникации и гомеостаза. Белок Panx2 — самый крупный член семейства паннексинов, и он в основном экспрессируется в центральной нервной системе.
На примере глиомы мозга: общее время выживания пациентов с более высоким уровнем Panx2 больше, что позволяет предположить, что Panx2 может оказывать противоопухолевый эффект на ранней стадии глиомы.
Команда определила высокоразрешающую структуру Panx2 с помощью криоэлектронного микроскопа. Они обнаружили, что Panx2 — это белок с четырьмя TM-доменами, где семь мономерных белков собираются вместе, формируя трансмембранную пору. Сравнив структуры Panx2 и Panx1, они предположили, что Panx2 может быть каналом для АТФ.
Затем команда проверила эту гипотезу с помощью анализа высвобождения АТФ и метода молекулярной динамики. В анализе высвобождения АТФ эффективность мутанта Panx2-NT-R89A была значительно выше, чем у дикого типа Panx2. Этот результат указывал на то, что аминокислота R89 ответственна за прохождение АТФ через Panx2.
Кроме того, молекулярно-динамическое моделирование показало, что боковая цепь R89 гибко колеблется, что приводит к соответствующему увеличению размера поры канала. Такие изменения соответствовали диффузии АТФ.
«Наша работа прояснила 3D-структуру трансмембранного белка Panx2 на атомном уровне, — сказал профессор Юань. — Это помогает понять фундаментальную биологическую функцию Panx2 и дает ценное представление для разработки соответствующих лекарств».