Структура и механизм работы белка α7 раскрыты

Исследователи из UT Southwestern определили структуру ключевого представителя семейства белков — никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) — в трёх различных конформациях. Работа, опубликованная в Cell, может в перспективе привести к созданию новых лекарств для лечения широкого спектра заболеваний, включая шизофрению, рак лёгких и даже COVID-19.

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы входят в суперсемейство Cys-loop рецепторов, которые функционируют как ионные каналы на поверхности клеток. Когда нужная молекула связывается с этими рецепторами, ворота канала открываются, позволяя ионам поступать в клетку и запускать другие клеточные процессы. nAChR реагируют на ацетилхолин (нейромедиатор), а также на внешние молекулы: никотин, необходимый нутриент холин и токсин эпибатидин с кожи ядовитых лягушек.

Эти рецепторы, обнаруженные в нервных, лёгочных и иммунных клетках, связаны с психическими и нейродегенеративными заболеваниями, раком лёгких, а также с разрушительными иммунными реакциями при COVID-19 и других инфекциях.

Ранее были определены структуры некоторых членов суперсемейства Cys-loop. Однако, как отмечают руководители исследования Колин М. Новиелло, Ph.D., и Райан Э. Хиббс, Ph.D., конформация этих каналов не фиксирована. Cys-loop рецепторы циклически проходят три основных состояния в ходе своего рабочего цикла:

• Покоящееся состояние — канал закрыт и готов к связыванию лиганда.
• Открытое состояние — канал открылся в ответ на лиганд для потока ионов.
• Десенситизированное состояние — канал закрылся, но лиганд всё ещё связан.

Многолетние попытки охарактеризовать структуру ключевого рецептора α7 увенчались успехом после приобретения UT Southwestern оборудования для криогенной электронной микроскопии (cryo-EM) в 2016 году. Эта технология позволяет получать изображения биологических молекул с атомарным разрешением. Добавление шаперонного белка помогло α7 сохранить правильную форму для анализа.

Используя новые инструменты, исследователи получили изображения α7 в разных конформациях. Поскольку структура α7 динамична, для стабилизации и предотвращения размытия изображений от движения к рецептору добавляли различные лиганды.

Анализ изображений выявил несколько интересных структурных особенностей, объясняющих необычные свойства α7:

• Отрицательно заряженная аминокислота во внутреннем канале, по-видимому, притягивает положительно заряженные ионы кальция (Ca²⁺), объясняя высокую проницаемость α7 для кальция.
• Изогнутая структура на α7, вероятно, функционирует как защёлка, открывающая воротный канал.

Вновь определённые структуры α7 могут стать шаблоном для фармацевтических компаний при разработке новых лекарств, нацеленных на этот и родственные никотиновые рецепторы. Исследователи планируют продолжить изучение α7 в различных типах клеток и его взаимодействия с другими молекулами.

«Чем больше мы знаем об этом важном рецепторе, присутствующем во многих типах клеток, тем ближе мы к пониманию его функций в физиологии и болезнях», — говорит Хиббс.