Усечённые рецепторы иммунной системы могут регулировать клеточную активность

Исследователи MIT Media Lab обнаружили, что укороченные версии рецепторов иммунных белков, долгое время считавшиеся неполными и нефункциональными, способны связываться со своими полноразмерными аналогами на клеточной мембране. Это открывает пути к созданию новых лекарств, методов терапии и бионических имплантатов.

Хотя хемокиновые рецепторы с усечённой структурой ранее считались биологически незначимыми, статья в журнале iScience (Cell Press) сообщает, что укороченные версии двух таких рецепторов, CXCR4 и CCR5, связываются с соответствующими лигандами и влияют на функциональность белка.

"Это неожиданное открытие, что короткие рецепторы могут распознавать свои лиганды, потенциально открывает новую веху в понимании регуляторных систем в биологии", — говорит Шугуан Чжан, старший автор статьи.

Ключевая технология: код QTY

Нативные усечённые рецепторные белки нерастворимы в воде, и для изучения их структуры требуются детергенты, что затрудняет исследования. Чтобы избежать детергентов, учёные преобразовали рецепторные белки в водорастворимые формы, заменив гидрофобные аминокислоты на структурно схожие гидрофильные, используя изобретение Чжана — код QTY. Это позволило изучить физиологические и функциональные свойства хемокиновых рецепторов in vitro без детергентов. Рецепторы также были возвращены в нерастворимую форму для наблюдения in vivo.

Регуляторная функция и терапевтический потенциал

Восстановленные нативные варианты усечённых рецепторов не только экспрессировались и располагались на клеточной мембране, но и продемонстрировали регуляторный эффект на полноразмерные рецепторы, блокируя их выход на поверхность клетки.

"Раковые клетки часто сверхэкспрессируют рецепторы, связанные с G-белком, включая CXCR4 и CCR5. Функциональные усечённые рецепторы могут вмешиваться в сигнализацию раковых клеток", — объясняет Чжан.

Регуляция связывания полноразмерных рецепторов с поверхностными белками также может потенциально препятствовать проникновению вируса и снижать инфекцию.

Применение в бионике и наноматериалах

Водорастворимые версии усечённых рецепторов могут стать обильным наноматериалом для бионических сенсорных устройств. В отличие от нативных мембранных белков, минимальные водорастворимые белки можно легко синтезировать химически в килограммовых количествах, необходимых для таких устройств.

"Если короткие рецепторы работают хотя бы на 50–80% так же хорошо, как длинные, можно масштабировать производство наноматериалов химическим синтезом", — говорит Руи Цин, ведущий автор статьи.

Меньший размер усечённых рецепторов также делает их более эффективными в качестве высокоспецифичных микроразмерных электронных сенсоров.

Вопросы для будущих исследований

Открытие ставит фундаментальные вопросы:

• Каковы наименьшие функциональные рецепторы, которые могут существовать в живых организмах?
• Существуют ли в геномах последовательности ДНК, специфически кодирующие неполноразмерные рецепторы?
• Какую роль играют псевдогены (усечённые гены) на уровне белков в клетках и организмах?

Профессор Бенгт Норден отмечает, что это открытие заставляет заново задаться вопросом, почему наш геном использует для кодирования белков менее 2% своей ДНК.

"Неожиданные открытия часто освещают наше «слепое пятно» в знаниях. Они заставляют людей думать заново", — заключает Чжан.