Ученые определили структуру белкового комплекса BRCA2, важного для репарации ДНК

Белок, кодируемый геном BRCA2, критически важен для восстановления разрывов ДНК. Нарушение этого процесса является отличительной чертой многих раковых заболеваний. Ученые из Мичиганского университета определили структуру комплекса двух белков — BRCA2 вместе с MEILB2, — который обеспечивает эффективный ремонт ДНК в клетках, претерпевающих деление (мейоз). Результаты, опубликованные в Nature Structural and Molecular Biology, имеют важное значение для изучения рака и бесплодия.

«Наши данные позволяют предположить, что область связывания MEILB2 в белке BRCA2 может быть "горячей точкой" для обнаружения мутаций, связанных с бесплодием», — заявил автор исследования, структурный биолог Джаякришнан Нандакумар.

В половых клетках (дающих начало сперматозоидам или яйцеклеткам) разрывы ДНК происходят в каждой хромосоме перед мейозом. Эти разрывы обеспечивают обмен генами (кроссинговер) для создания генетического разнообразия. Все эти разрывы необходимо быстро "залатать".

Нандакумар объясняет структуру комплекса на примере сэндвича: «булку» составляют четыре идентичные копии белка MEILB2 сверху и снизу, а между ними находятся две молекулы BRCA2. Этот белковый «сэндвич» доставляет BRCA2 точно к точкам разрыва ДНК.

Чтобы определить структуру комплекса BRCA2, исследователи использовали рентгеновскую кристаллографию. После множества проб и ошибок аспиранту Девона Пендлбери удалось получить кристаллы человеческой формы комплекса BRCA2. Данные кристаллографии и дополнительные эксперименты позволили команде определить структуру белкового комплекса и то, как два белка работают вместе. Это оказалось несколько необычное белковое взаимодействие.

Для проверки результатов ученые создали мутантные версии BRCA2 и MEILB2 на основе определенной структуры и показали, что эти мутанты не способны формировать комплекс друг с другом. Дальнейшая валидация в мышиных клетках, проводимая коллегами из Гётеборгского университета (Швеция), показала, что мутантные BRCA2 или MEILB2 не попадают к разрывам ДНК, которые необходимо восстановить.

«MEILB2, который является часть этого репарационного комплекса, должен присутствовать только в клетках, undergoing meiosis, но он также был обнаружен в нескольких типах рака, — отмечает Нандакумар. — Возможно, в раковых клетках MEILB2 очень эффективно "захватывает" BRCA2, предотвращая правильный ремонт ДНК».

Исследователи предполагают, что, имея на руках структуру этого комплекса, можно найти новые подходы для восстановления функции BRCA2 при MEILB2-положительных раках.