Новый метод поиска белков для таргетной терапии
Исследователи из Университета Торонто и Sinai Health создали новую платформу для идентификации белков-"эффекторов", которые можно использовать для контроля стабильности других белков. Это новый, но пока малореализованный подход к лечению болезней.
Метод позволяет сканировать весь человеческий протеом (около 14 000 генов) в поисках белков, способных влиять на стабильность других белков через механизм индуцированной близости. Это первое исследование такого масштаба.
Ключевые результаты:
- Обнаружено более 600 новых белков-эффекторов.
- Свыше 200 из них эффективно разрушают целевые белки (деградация).
- Около 400 способны стабилизировать и увеличивать количество искусственного целевого белка.
Исследование опубликовано в журнале Nature.
Как это работает:
- Для деградации обычно используют E3 убиквитин-лигазы (E3), которые помечают белок убиквитином для уничтожения протеасомой.
- Для стабилизации используют деубквитинирующие ферменты (DUB), которые удаляют метку убиквитина, защищая белок.
Важные открытия:
- Активность E3-лигаз сильно варьируется. Обнаружены четыре особенно мощных "злых E3", которые разрушают мишени независимо от других факторов.
- Некоторые из самых сильных эффекторов для деградации оказались E2 конъюгирующими ферментами, а не E3. Раньше E2 считались сложной мишенью для лекарств, но они обладают большим нераскрытым потенциалом.
- Платформа решает "проблему белковой пары" — сложность предсказания, какой эффектор лучше всего подойдет для конкретного целевого белка.
Терапевтический потенциал:
- Эффектор KLHL40 может быть использован для таргетной стабилизации белков при лечении заболеваний скелетных мышц.
- Деградация с помощью эффекторов FBXL12 и FBXL15 может быть полезна при лечении хронического миелоидного лейкоза.
Новая синтетическая скрининговая платформа позволяет проводить беспристрастный поиск взаимодействий "эффектор-мишень" в масштабе всего протеома и, вероятно, сможет найти эффекторы практически для любой цели.