Новый адаптер расширяет возможности системы утилизации белка в клетке

Исследователи из CeMM под руководством Георга Винтера открыли адаптерную молекулу, которая рекрутирует новый E3 лигаз FBXO22 для направленной деградации белка. Это может значительно расширить спектр медицинского применения метода, который пока использует лишь два из примерно 600 известных эндогенных лигаз. Исследование опубликовано в Nature Communications.

Как работает направленная деградация белка

• Лекарство (малая молекула) связывает болезнетворный белок с E3 лигазой, которая запускает процесс деградации.
• Существуют две стратегии: "молекулярный клей" (MGD) и адаптер с двумя сайтами связывания (PROTAC).
• Все исследуемые в клинике препараты используют одни и те же два E3 лигаза, что ведёт к риску развития резистентности (особенно в онкологии) и ограничивает тканеспецифичное применение.

Новый адаптер SP3N и его преимущества

• Молекула SP3N рекрутирует новый E3 лигаз FBXO22.

• Механизм действия: алкиламинная цепь молекулы в организме превращается в альдегид, который химически связывается с FBXO22.

• Ключевые преимущества:

  1. Молекула значительно меньше классических PROTAC, что упрощает дальнейшую разработку.
  2. FBXO22 и метаболизирующие его ферменты в большом количестве экспрессируются в различных типах опухолей, что открывает путь к специфичному воздействию на раковые клетки.

Это открытие может привести к новой общей стратегии разработки препаратов для направленной деградации белка, повышая эффективность терапии и снижая побочные эффекты в здоровых тканях.