Как природное соединение из морских асцидий борется с раком
Многие противораковые препараты действуют, повреждая ДНК раковых клеток и останавливая их размножение. Однако иногда раковые клетки вырабатывают механизмы для починки этого ущерба, что снижает эффективность лечения.
В связи с этим врачи всё чаще применяют подход точной медицины, подбирая лекарства под уникальные характеристики конкретной опухоли. Этот метод особенно полезен для лечения рака, устойчивого к стандартной терапии.
Перспективный препарат трабектедин, полученный из морской асцидии Ecteinascidia turbinata, показал потенциал в борьбе с такими устойчивыми формами рака. Но его точный механизм действия долгое время оставался загадкой.
Международная группа учёных под руководством доктора Сон Кука и профессора Орландо Д. Шерера из Центра геномной целостности Института фундаментальных наук (Южная Корея), а также доктора Вакиля Тахавеева и профессора Шаны Штурла из ETH Zurich (Швейцария), раскрыла этот механизм. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
С помощью высокочувствительных COMET chip анализов для обнаружения разрывов в геномах клеток учёные выяснили, что трабектедин вызывает стойкие разрывы в ДНК раковых клеток. Эти разрывы образуются только в клетках с высоким уровнем репарации ДНК, а именно в тех, где активен путь транскрипционно-связанной эксцизионной репарации нуклеотидов (TC-NER).
TC-NER — это ключевой механизм, который обнаруживает повреждения ДНК во время транскрипции и запускает процесс починки с участием двух эндонуклеаз: ERCC1-XPF и XPG. Повреждение ДНК, наносимое трабектедином, нарушает этот процесс: оно позволяет сделать первый разрез ферменту ERCC1-XPF, но блокирует последующее действие XPG. Это останавливает весь процесс TC-NER, что приводит к образованию долгоживущих разрывов ДНК, которые в итоге убивают раковую клетку.
Анализ показал, что разрывы образуются по всему геному, но только в местах активной транскрипции, где работает TC-NER. Используя это новое понимание, исследователи разработали метод TRABI-Seq (TRABectedin-Induced break sequencing) для точного определения сайтов действия трабектедина в ДНК опухолевых клеток.
«Разрез, сделанный ERCC1-XPF, создаёт в ДНК помечаемую свободную гидроксильную группу, что позволяет нам секвенировать ДНК и находить эти разрывы», — объясняет доктор Сон.
Метод TRABI-Seq тестируется на различных раковых клетках, чтобы определить эффективность трабектедина против опухолей с повышенной способностью к репарации ДНК (часто связанной с высоким уровнем транскрипции из-за активации онкогенов). Ожидается, что эти результаты помогут позиционировать трабектедин как прогностический маркер для выявления уязвимых видов рака и как терапевтический вариант для точного лечения опухолей, устойчивых к обычной терапии.