Молекулярный «клей» повышает уровень P53 и подавляет рост опухоли in vivo

Молекулярные «клеи» — это, как правило, небольшие химические молекулы, которые действуют на границе раздела между белком-мишенью и системой деградации, запуская образование тройного комплекса. Их идентификация сложна, и существует нехватка «клеев», повышающих уровень белка-мишени, что востребовано для многих мишеней, таких как белки-супрессоры опухолей (TSP).

TSP обычно деградируют в протеасоме через полиубиквитинирование (poly-ub) специфичными E3-лигазами, в то время как деубиквитиназы (DUB) могут удалять poly-ub-конъюгаты, противодействуя этим E3-лигазам. Таким образом, небольшие молекулярные «клеи», усиливающие связывание TSP с DUB, могут стабилизировать их за счёт деубиквитинирования.

С помощью технологии на основе микрочипов для малых молекул и непредвзятого скрининга исследователи выявили три потенциальных молекулярных «клея», которые могут связывать P53 с DUB USP7 и повышать уровень P53. Среди них бромокриптин (BC) — одобренный FDA препарат, показавший наиболее выраженный эффект. Они также продемонстрировали, что BC увеличивает стабильность P53 посредством предсказанного механизма молекулярного «клея» с вовлечением USP7.

Чтобы подтвердить универсальность платформы скрининга, они идентифицировали другой молекулярный «клей», связывающийся с USP7, который повышает уровень PTEN — ещё одного известного TSP.

В совокупности исследователи создали потенциальную платформу для скрининга, которая может облегчить открытие новых молекулярных «клеев», стабилизирующих TSP через взаимодействие с DUB USP7. Аналогичные стратегии могут быть применены для идентификации других типов молекулярных «клеев», что может принести пользу в разработке лекарств и химико-биологических исследованиях.

Работа опубликована в журнале Science Bulletin. Исследование выполнено под руководством Босюня Лу (Государственная ключевая лаборатория медицинской нейробиологии и Центр исследований мозга MOE, больница Хуашань, Школа наук о жизни, Университет Фудань).