Биологи раскрывают секреты передачи эпигенетических признаков
Исследовательская группа совершила прорыв в понимании того, как машина копирования ДНК помогает передавать эпигенетическую информацию для поддержания признаков генов при каждом делении клетки.
Понимание этого механизма может привести к новым методам лечения рака и других эпигенетических заболеваний за счет воздействия на специфические изменения в активности генов. Результаты опубликованы в Nature.
Наши тела состоят из дифференцированных типов клеток. Генетическая информация хранится в ДНК, которая служит чертежом, определяющим функции и развитие клеток. Однако не все части ДНК активны постоянно. Каждый тип клеток содержит одну и ту же ДНК, но активны лишь специфические её участки, что приводит к различным клеточным функциям.
Например, однояйцевые близнецы имеют почти идентичный генетический материал, но различаются по физическим характеристикам, поведению и предрасположенности к болезням из-за влияния эпигенетики. Эпигенетика действует как набор молекулярных переключателей, которые могут включать или выключать гены, не изменяя последовательность ДНК. На эти переключатели влияют различные факторы окружающей среды: питание, стресс, образ жизни.
В клетках ДНК организована в хроматин. Нуклеосома является фундаментальной повторяющейся единицей хроматина. Каждая нуклеосома состоит примерно из 147 пар оснований ДНК, обёрнутых вокруг гистонового октамера, который состоит из двух димеров H2A-H2B и одного тетрамера H3-H4.
Во время репликации ДНК родительские нуклеосомы, несущие эпигенетические метки (гистоновые модификации), разбираются и рециклируются, обеспечивая точную передачу эпигенетической информации новым клеткам при делении. Ошибки в этом процессе могут изменить эпигенетический ландшафт, экспрессию генов и идентичность клетки, что потенциально связано с раком и старением.
Несмотря на обширные исследования, молекулярный механизм передачи эпигенетической информации через машину копирования ДНК — реплисому — оставался неясным. Этот пробел в знаниях связан с отсутствием детальных структур, фиксирующих реплисому в действии при переносе родительских гистонов с эпигенетическими метками.
Изучение процесса сложно из-за высокой скорости репликации хроматина, которая включает быстрое разрушение и восстановление нуклеосом, чтобы успевать за синтезом ДНК.
В предыдущих работах команда достигла значительного прогресса в понимании механизма копирования ДНК, определив структуры различных репликационных комплексов. Эти находки заложили основу для текущего исследования динамического процесса дупликации хроматина.
На этот раз команда совершила новый прорыв, успешно зафиксировав ключевой момент переноса родительских гистонов на репликативной вилке. Они очистили эндогенные комплексы реплисомы из дрожжевых клеток ранней S-фазы в большом масштабе и использовали крио-электронную микроскопию (cryo-EM) для визуализации.
Они обнаружили, что шаперонный комплекс FACT (состоящий из Spt16 и Pob3) взаимодействует с родительскими гистонами в передней части реплисомы во время репликации. Важно, что они наблюдали, как Spt16 захватывает гистоны, полностью отделённые от двухцепочечной ДНК родительской нуклеосомы. Эвакуированные гистоны сохраняются в виде гексамера, без одного димера H2A-H2B.
Другой белок, участвующий в репликации ДНК, Mcm2, занимает место отсутствующего димера H2A-H2B на вакантном сайте родительских гистонов, помещая комплекс FACT-гистон на «передний бампер» двигателя реплисомы, называемый Tof1. Это стратегическое позиционирование гистонового гексамера на Tof1 с помощью Mcm2 облегчает последующий перенос родительских гистонов на вновь синтезированные цепи ДНК.
Эти находки дают ключевое представление о механизме, регулирующем рециклинг родительских гистонов реплисомой для обеспечения точного распространения эпигенетической информации при каждом клеточном делении.
Исследование проводилось под руководством профессора Юаньляна Чжая из Школы биологических наук Гонконгского университета (HKU) в сотрудничестве с профессорами Нин Гао и Цин Ли из Пекинского университета (PKU), а также профессором Бик-Квун Тай из Корнеллского университета.
Эта работа, занявшая почти восемь лет (начатая в HKUST и завершённая в HKU), была быстро принята в Nature (менее 4 месяцев от подачи до принятия). Профессор Чжай отметил, что крио-EM структуры впервые визуально показывают, как машина копирования ДНК и FACT совместно переносят родительские гистоны на репликативной вилке.
Это знание важно для понимания того, как эпигенетическая информация точно сохраняется и передаётся следующим поколениям клеток. Исследование открывает новые возможности для изучения регуляции экспрессии генов, развития и болезней, а также для разработки целевых терапевтических вмешательств и инновационных стратегий модуляции эпигенетических модификаций для лечения рака.