Трёхмерная организация ДНК контролирует программы клеточной идентичности
Новое исследование учёных Weill Cornell Medicine показывает, что трёхмерная организация некодирующих регуляторов генов в хроматине (комплексе ДНК и белков) играет ключевую роль в контроле программ клеточной идентичности на ранних этапах эмбрионального развития. Результаты важны для понимания этого критического периода и того, как изменения в 3D-архитектуре хроматина могут способствовать аномалиям развития или заболеваниям, таким как диабет или рак.
Исследование, опубликованное в Nature Structural & Molecular Biology, показывает, что на самых ранних фазах развития изменения в 3D-организации ДНК определяют решения о судьбе клетки. Некодирующие участки ДНК, называемые энхансерами, которые регулируют пространственно-временную экспрессию других генов, играют ключевую роль.
Как это работает:
- Складчатость ДНК в ядре сближает энхансеры с регулируемыми ими генами и определяет, какие программы экспрессии генов включаются.
- Этот тип 3D-эпигенетической регуляции критически важен для образования одного из первых клеточных линий эмбриона.
- Учёные идентифицировали высоковзаимодействующие «3D-хабы» — кластеры энхансеров и генов, жизненно важные для определения клеточной судьбы.
«Если вы хотите понять регуляцию экспрессии генов или программ экспрессии генов, абсолютно критически важно понять трёхмерную организацию ДНК», — говорит ведущий автор Эффи Апостолу.
Ход исследования и ключевые выводы:
- Учёные изучили 3D-архитектуру ДНК в ядре на ранних стадиях развития у животной модели.
- По мере того как клетки начинают превращаться в первые три различных клеточных линии, происходит заметная перестройка в ядре, приводящая к вариациям в 3D-архитектуре ДНК между типами клеток.
- Эти различия определяют паттерны экспрессии генов в каждом типе клеток. Наиболее активные и специфичные для типа клеток гены были сгруппированы в «3D-хабы» в соответствующем типе клеток.
- Созданная машинная модель этих 3D-взаимодействий для прогнозирования экспрессии генов оказалась точнее предыдущих моделей, не учитывавших этот уровень организации.
- 3D-организация ДНК в конкретном типе клеток физически сближает наиболее важные гены и энхансеры. Активность же «генов домашнего хозяйства», важных для базовых функций, меньше зависит от 3D-организации.
- Систематическое тестирование показало, что «разрушение» целых хабов оказывает наибольшее влияние на экспрессию генов по сравнению с воздействием на отдельные энхансеры.
Следующие шаги и значение:
- Команда планирует изучить 3D-упаковку ДНК и экспрессию генов в человеческих клетках, чтобы понять, как её нарушение может способствовать заболеваниям.
- Исследование добавляет новый уровень к пониманию эпигенетической регуляции клеточной идентичности, объединяя знания о кодирующих генах, их некодирующих регуляторах и их трёхмерной организации в ядре.