Исследование показывает, как иммунные клетки женщин поддерживают инактивацию второй X-хромосомы
Аутоиммунные заболевания чаще поражают женщин, чем мужчин, и наличие нескольких X-хромосом может быть основной причиной. Хотя процесс исключения X-хромосомы (X chromosome inactivation) служит для балансировки дозы генов между полами, некоторые гены на "неактивной X" в иммунных клетках иногда могут избегать этого процесса, давая женщинам дополнительную дозу экспрессии генов, связанных с иммунитетом.
Новое исследование команды из Пенсильванского университета описывает, как регулируется инактивация X-хромосомы в B-клетках иммунной системы по мере их развития в костном мозге и при встрече с антигенами. Работа раскрывает динамический двухэтапный механизм у самок, при котором B-клетки, лишённые маркеров инактивации X-хромосомы, восстанавливают эти модификации во время активации B-клеток в процессе с участием транскрипционного фактора YY1.
Ключевые наблюдения:
- В предшественниках B-клеток (гемопоэтические стволовые клетки, общие лимфоидные предшественники) Xist RNA (длинная некодирующая РНК, инициирующая инактивацию) чётко локализована на неактивной X-хромосоме.
- По мере развития B-клеток Xist RNA сначала исчезает, затем появляется снова, но лишь в виде диффузных точек по ядру, а не на неактивной X. Также исчезают гетерохроматиновые модификации, поддерживающие репрессию генов.
- При активации B-клеток процесс возврата Xist RNA на неактивную X
происходит в две фазы:
- Через 4–16 часов после стимуляции появляются точки Xist RNA.
- Через 16–30 часов Xist RNA концентрируется исключительно на неактивной X-хромосоме. Гетерохроматиновые модификации также усиливаются и локализуются на неактивной X в этой фазе.
Роль фактора YY1:
- В B-клетках мышей, лишённых YY1, наблюдались значительно сниженные уровни гетерохроматиновых меток и меньшая локализация Xist RNA на неактивной X.
- Удаление YY1 из клеток самок привело к изменению экспрессии 68 генов на X-хромосоме, специфичных для самок. Многие из этих генов связаны с иммунитетом, и как минимум два известны своей повышенной экспрессией в B-клетках женщин по сравнению с мужчинами.
- ДНК-связывающий домен белка YY1 оказался ключевым для возврата Xist RNA на неактивную X, действуя как "привязь".
Перспективы:
Исследователи планируют изучить роль YY1 в клинических образцах и моделях мышей при таких заболеваниях, как волчанка, чтобы понять, как аутоиммунитет может возникать из-за "ускользания" иммунных генов от инактивации X-хромосомы. YY1 выглядит многообещающей мишенью для потенциальной терапии, направленной на поддержание дозовой компенсации в B-клетках.