Заглушение X-хромосомы

На ранних стадиях развития женских эмбрионов во всех клетках происходит ключевое событие: одна из X-хромосом инактивируется. У мужчин есть только одна X-хромосома, а у женщин — две, что теоретически может приводить к удвоенному производству белков с этих хромосом. Избыток некоторых белков может быть летальным, поэтому природа нашла способ «выключить» одну X-хромосому.

Новая статья в журнале Science описывает важный этап этого процесса, впервые показывая, что для инактивации X-хромосомы необходимы изменения трёхмерной структуры ДНК в ядре. Исследование демонстрирует, что за ремоделирование ДНК отвечает одна молекула — Xist, и что эти изменения приводят к инактивации хромосомы.

«У нас была проблема "курицы и яйца": мы знали, что изменения структуры ДНК происходят во время инактивации, но не понимали, являются ли они причиной или следствием этого процесса», — говорит руководитель исследования Митчелл Гуттман.

Работа является частью международных усилий по изучению того, как ДНК упакована в трёхмерную структуру в ядре и как изменения этой структуры приводят к активации или подавлению генов. Этим занимается, в частности, консорциум 4D Nucleome, созданный Национальными институтами здравоохранения (NIH).

В исследовании учёные сосредоточились на молекуле Xist, которая относится к классу длинных некодирующих РНК (lncRNA). В отличие от матричных РНК (mRNA), служащих шаблонами для синтеза белков, lncRNA, такие как Xist, могут напрямую связываться с ДНК и регулировать активность генов.

Ранее было известно, что Xist связывается по всей длине инактивированных X-хромосом, и что с инактивацией связаны изменения трёхмерной структуры ДНК. Однако роль Xist в этих структурных изменениях оставалась неясной.

Новое исследование раскрывает этот механизм и представляет ключевого участника процесса — белок рецептор ламина B, расположенный в оболочке ядра клетки.

«Наша работа показывает, что Xist через прямое взаимодействие с рецептором ламина B привлекает X-хромосому к ядерной оболочке, и это приводит к изменениям трёхмерной структуры ДНК в ядре, — говорит ведущий автор работы Чун-Кан Чен. — Этот процесс позволяет Xist распространиться по всей X-хромосоме и обеспечить её полное "выключение"».

X-хромосома является удобной моделью для изучения связи между структурой ДНК и инактивацией генов, поскольку вся она «выключается» одной молекулой РНК. Однако на других хромосомах подавление генов происходит более локально. Команда Гуттмана планирует дальнейшие исследования, чтобы изучить взаимосвязь между изменением формы ДНК и регуляцией других генов в клетках.