Xist недостаточен для инактивации X-хромосомы: открытие новых факторов

Почти каждая женщина имеет две X-хромосомы в своих клетках, но одна из них (в основном) неактивна — она «заглушена». Ранее считалось, что ключевую роль в этом процессе играет молекула Xist RNA, производимая геном Xist (X-inactive specific transcript). Однако новое исследование Медицинской школы Мичиганского университета показывает, что Xist недостаточен для инактивации X-хромосомы.

Новые соучастники в процессе инактивации

Учёные под руководством Сандипа Калантри (Sundeep Kalantry, Ph.D.) впервые продемонстрировали, что для «заглушения» X-хромосомы необходимы дополнительные факторы, расположенные на самой хромосоме, подлежащей инактивации. Эти факторы должны активировать Xist, а затем кооперироваться с Xist RNA для завершения процесса.

Ключевую роль играют так называемые гены-«беглецы» (escapee genes) — небольшая группа генов на инактивируемой X-хромосоме, которые остаются активными. Поскольку у женщин две X-хромосомы, эти гены производят больше продукта («доза» выше), чем у мужчин (с одной X-хромосомой). Исследование предполагает, что именно эта повышенная «доза» у женщин и запускает процесс инактивации X-хромосомы, тогда как у мужчин её недостаточно.

Экспериментальное подтверждение

• Попытка искусственно включить Xist в мужских стволовых клетках мышей (имеющих одну X-хромосому) привела лишь к частичному «заглушению» генов. Этого было недостаточно для полной инактивации.
• В женских клетках, где одна X-хромосома уже была инактивирована (и количество активных X-хромосом было таким же, как у мужчин), искусственное включение Xist на активной X-хромосоме всё же приводило к её инактивации.
• Ключевое различие: в женских клетках был более высокий уровень продуктов генов-«беглецов».

Медицинские перспективы

Открытие может привести к новым методам борьбы с X-сцепленными заболеваниями (такими как некоторые формы аутизма, гемофилии, мышечной дистрофии), которые чаще проявляются у мужчин, но также затрагивают женщин.

«У женщин мы могли бы представить себе "пробуждение" здоровой копии X-сцепленного гена на неактивной X-хромосоме путём модуляции дозы этих генов-«беглецов» и смягчения эффектов нездоровой копии», — говорит Сандип Калантри.

Такой подход, вероятно, не поможет мужчинам, поскольку инактивация их единственной X-хромосомы была бы вредна. Однако для женщин он открывает потенциальную терапевтическую возможность.

Сейчас команда сосредоточена на идентификации конкретных генов-«беглецов», которые позволяют экспрессироваться Xist RNA и затем сотрудничают с ней для осуществления инактивации.

Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.