Двойные агенты: как желудочные стволовые клетки меняют "принадлежность" при повреждении

Популяция взрослых стволовых клеток желудка может выполнять две различные функции: либо помогать пищеварению в нормальных условиях, либо брать на себя ведущую роль в ответе на повреждение. Учёные из IMBA (Института молекулярной биотехнологии Австрийской академии наук) показали, что эти функции — две стороны одной медали. При повреждении одного молекулярного "переключателя" достаточно, чтобы перевести стволовые клетки из одного состояния в другое. Результаты, опубликованные в Cell Stem Cell, могут помочь в понимании желудочных патологий.

Особый интерес к взрослым стволовым клеткам связан с их способностью к неограниченному самообновлению и дифференцировке во все типы клеток органа. Новые данные показывают, что это не единственные их функции. Некоторые клетки также играют ключевую роль в нормальном функционировании органов (гомеостазе), сохраняя при этом способность регенерировать повреждённую ткань при необходимости. Таким образом, взрослые стволовые клетки сложнее, чем считалось.

Конкретная популяция взрослых стволовых клеток в теле желудка — это главные клетки (chief cells). В нормальных физиологических условиях они действуют как резервные стволовые клетки: не делятся, а только секретируют пищеварительные ферменты. Однако при повреждении ткани клетки внезапно переключаются в состояние быстрой пролиферации и регенерируют повреждённую ткань. "Мы знали, что это поведение должно зависеть от переключателя, и хотели раскрыть его точный механизм", — говорит руководитель группы IMBA Бон-Кён Ку, ведущий автор исследования.

Исследователи разработали план действий. Вместе с коллегами из Медицинского центра Университета Вандербильта (США) и Пхоханского университета науки и технологий (POSTECH, Республика Корея) они создали модель мыши для отслеживания эффектов повреждения ткани желудка на уровне одной клетки. Команда охарактеризовала все транскрибируемые гены на уровне одной клетки (транскриптомный анализ) и проследила происхождение клеток в регенерирующей ткани желудка мыши. "С помощью этой стратегии мы идентифицировали молекулу p57 как потенциальный молекулярный переключатель, который искали", — говорит ведущий автор, постдок лаборатории Ку в IMBA Джи-Хён Ли. "Мы подтвердили, что при повреждении уровень p57 быстро снижается в главных клетках, и за этим следует пик пролиферации в их клеточной линии".

Чтобы проверить гипотезу, команда сверхэкспрессировала p57 в желудочных органоидах. Это позволило индуцировать в органоидах долгосрочное состояние резервной стволовой клетки и повысить уровень секреции ферментов. Другими словами, высокие уровни p57 заставляли резервные стволовые клетки вести себя как зрелые секреторные главные клетки, которые не пролиферируют.

"Органоиды обычно сильно пролиферируют из-за коктейля факторов роста в культуре. Однако, как только мы ввели p57, органоиды внезапно перестали расти", — объясняет Ли. "На втором этапе мы снизили экспрессию p57, и, к нашей радости, органоиды снова начали пролиферировать. Это означает, что клетки не потеряли свою "стволовость" из-за p57. Они просто перешли в резервное состояние, точно имитируя наши наблюдения in vivo".

Молекула p57 принадлежит к большему семейству белков — так называемым ингибиторам CDK, которые подавляют клеточный цикл и пролиферацию. Препараты с такой функцией разрабатывались для лечения некоторых видов рака. Поэтому команда под руководством Ку и Ли проверила на желудочных органоидах эффект других молекул этого семейства. В отличие от p57, другие молекулы не индуцировали обратимое состояние резервной стволовой клетки, а просто вызывали гибель органоидов. "Наши результаты показывают, что p57 — это "привратник", который обеспечивает состояние резервной стволовой клетки желудочных главных клеток при гомеостазе", — говорит Ку, подтверждая, что p57 действительно является искомым молекулярным переключателем.

Результаты могут иметь важное значение для понимания желудочных патологий. Ли упоминает одно из известных состояний — метаплазию, экспрессирующую спазмолитический полипептид (SPEM), хроническое состояние, известное как предраковое. "Хотя SPEM — хроническое состояние, а наша экспериментальная установка позволяет тестировать только эффекты острого повреждения, мы теперь полагаем, что SPEM происходит из желудочных главных клеток. Следовательно, понимание активации этих клеток в конечном итоге помогает понять лежащие в основе молекулярные механизмы SPEM", — говорит Ли.