Исследования выявили истинные стволовые клетки кишечника, опровергая прежние представления

Два независимых исследования учёных из Колумбийского университета показывают, что за последние 15 лет изучение стволовых клеток кишечника было омрачено ошибкой идентификации: учёные изучали не те клетки.

Обе работы опубликованы в журнале Cell.

Стволовые клетки кишечника — одни из самых трудолюбивых в организме. Они постоянно работают на протяжении всей жизни, чтобы пополнять короткоживущие клетки, выстилающие кишечник. Примерно каждые четыре дня эти клетки, покрывающие поверхность размером с теннисный корт, полностью обновляются.

Понимание этих клеток могло бы помочь учёным активировать менее продуктивные стволовые клетки в других органах для восстановления сердца, лёгких, мозга и т.д.

Стволовые клетки кишечника предположительно были идентифицированы более 15 лет назад в знаковом исследовании.

Но с помощью новых методов отслеживания клеточных линий и вычислительных инструментов команды под руководством Тимоти Вана и Келли Ян обнаружили, что эти клетки являются потомками истинных стволовых клеток кишечника. Настоящие стволовые клетки находятся в другом месте, производят другие белки и реагируют на другие сигналы.

"Эта новая работа противоречива и меняет парадигму, но может оживить область регенеративной медицины", — говорит Тимоти Ван.

"Мы знаем, что вносим большую сумятицу в эту область, но если мы хотим добиться прогресса, нам необходимо идентифицировать истинные стволовые клетки, чтобы нацеливать на них терапию", — говорит Келли Ян.

Почему возникли сомнения в прежней модели?

Последние 17 лет считалось, что белок Lgr5 на поверхности клетки является специфическим маркером кишечных стволовых клеток. Эти Lgr5+ клетки находились в самом низу желёз (крипт) слизистой оболочки.

Однако в последнее десятилетие в этой модели стали появляться проблемы:

• Удаление Lgr5+ клеток у мышей не слишком беспокоило кишечник, и эти клетки восстанавливались в течение недели.
• Кишечник мог регенерировать после серьёзных повреждений (например, радиационных), которые уничтожали почти все Lgr5+ клетки.

Это создавало парадокс, поскольку стволовые клетки по определению отвечают за регенерацию тканей.

Как были найдены настоящие стволовые клетки?

Исследование лаборатории Тимоти Вана:

• Использовался метод single-cell RNA sequencing для характеристики всех клеток в криптах.
• Вычислительные алгоритмы показали, что источник "стволовости" находится не в пуле Lgr5+ клеток, а в другом типе клеток выше в криптах, в области, называемой перешейком (isthmus).
• После удаления Lgr5+ клеток с помощью радиации или генетического аблятирования было подтверждено, что именно эти клетки перешейка являются стволовыми и способны регенерировать слизистую оболочку.

Исследование лаборатории Келли Ян:

• Была идентифицирована популяция пролиферирующих клеток, помеченных белком FGFBP1.
• Вычислительный анализ показал, что эти FGFBP1+ клетки дают начало всем клеткам кишечника, включая Lgr5+ — противоположность принятой модели.
• Для проверки была создана генетически модифицированная мышь, позволяющая отслеживать судьбу клеток во времени с помощью двух флуоресцентных белков (техника time-resolved fate mapping).
• Эксперимент ясно показал, что FGFBP1+ клетки создают Lgr5+ клетки, а не наоборот.

Каковы последствия для науки и медицины?

• Пересмотр прошлых исследований: Многие предыдущие работы потребуют переинтерпретации в свете новой идентификации стволовых клеток.
• Прогресс в регенеративной медицине: Ошибка в идентификации целевых клеток может объяснять, почему эта область не оправдала ожиданий. Понимание истинных стволовых клеток может привести к терапии для регенерации кишечника при заболеваниях и возможной трансплантации в будущем.
• Универсальные принципы: Исследователи надеются выявить универсальные пути работы стволовых клеток, чтобы применить принципы, изученные на кишечнике, к другим тканям (кожа, мозг, сердце, лёгкие, печень и др.).
• Борьба с раком: Поскольку некоторые виды рака, как считается, возникают из-за сбоя в стволовых клетках, понимание их истинной природы может помочь в разработке новых методов предотвращения развития рака.