Идентифицированы белки Ku как новые ко-сенсоры циклического GMP-AMP синтазы

Инициация врожденного иммунного ответа зависит от обнаружения микробов множеством рецепторов распознавания паттернов. Среди них циклическая GMP-AMP синтаза (cGAS) идентифицирована как главный и универсальный цитозольный ДНК-сенсор, не зависящий от специфичности последовательности ДНК и/или типа клеток. Однако предыдущие исследования показали, что аффинность связывания cGAS с ДНК относительно низка. Как это слабое связывание всё же эффективно запускает иммунный ответ, оставалось неясным.

В недавнем исследовании, опубликованном в Cell Reports, ученые из Института зоологии Китайской академии наук и Юньнаньского университета обнаружили, что белки Ku выступают в роли ко-сенсоров cGAS, регулируя сигнальный путь cGAS-STING.

При связывании с ДНК cGAS подвергается агрегации, что приводит к его активации. Активированная cGAS катализирует синтез вторичного мессенджера циклического GMP-AMP (cGAMP) из ATP и GTP. cGAMP связывается с адаптерным белком STING и активирует его, после чего STING запускает нижестоящую сигнализацию для продукции интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов.

Поскольку прямая аффинность связывания между cGAS и ДНК низка, возникло предположение, что ко-сенсоры могут действовать совместно с cGAS для обеспечения эффективной противовирусной сигнализации.

В данной работе исследователи идентифицировали белки Ku как позитивные модуляторы cGAS-опосредованного сигнального пути. Было показано, что белки Ku напрямую взаимодействуют с cGAS, повышают его аффинность связывания с ДНК, усиливают его конденсацию и увеличивают ферментативную активность для продукции большего количества cGAMP, тем самым облегчая активацию сигнального пути cGAS-STING.

Эта работа дает новое понимание эффективного регуляторного механизма cGAS-опосредованной сигнализации врожденного иммунитета.