Ученые взломали механизм проникновения в клетки, чтобы усилить противораковые препараты
Ученые из Медицинской школы Университета Дьюка, Научного центра здоровья Техасского университета в Сан-Антонио и Университета Арканзаса нашли способ улучшить усвоение перспективного класса противораковых препаратов — PROTACs. Эти препараты сталкивались с трудностями при проникновении в клетки из-за своего большого размера.
Новый метод использует белок CD36, который помогает втягивать вещества в клетки. Спроектировав препараты для использования этого пути CD36, исследователи доставили в раковые клетки в 7.7–22.3 раза больше препарата, повысив эффективность лечения до 23 раз. Исследование опубликовано 17 апреля в журнале Cell.
Данные на мышах показали, что улучшенное усвоение привело к более сильному подавлению опухоли без ухудшения растворимости или стабильности препаратов.
Стратегия, названная химической эндоцитической медицинской химией (CEMC), использует естественный процесс, при котором клетки «заглатывают» молекулы (эндоцитоз). Это может изменить будущее дизайна лекарств, особенно для препаратов, ранее считавшихся слишком большими для работы.
«Это открытие важно, потому что оно может спасти многие препараты, ранее считавшиеся непригодными из-за плохого усвоения, и превратить их в клинически полезные методы лечения болезней», — сказал автор исследования Хуэй-Куань Линь.
Большинство разработок лекарств сосредоточено на пассивной диффузии через клеточные мембраны. Новая стратегия использует другой путь: рецепторы на поверхности клеток, такие как CD36, для активного втягивания препаратов внутрь. CD36 в изобилии присутствует на поверхности клеток кишечника, кожи, легких, глаз и даже некоторых клеток мозга.
Стратегия особенно успешна для сложных, крупных препаратов класса bRo5, таких как PROTACs. Эти молекулы обычно тяжело проникают в клетки из-за своего размера — более 500 дальтон (Da). В этом исследовании тестируемые PROTACs имели массу более 1000 Da.
Модифицированные PROTACs не только эффективнее проникали в клетки, но и демонстрировали большую противоопухолевую активность, сохраняя стабильность и растворимость.
Таким образом, стратегия преодолевает барьер «Правила пяти» в разработке лекарств, согласно которому препараты крупнее 500 Da обычно неэффективны.
«Это было совершенно неожиданно для научного сообщества... Мы идентифицировали CD36 как белок для усвоения и оптимизировали препараты для лучшего взаимодействия с CD36», — сказал автор исследования Хун-юй Ли.
Результаты были независимо воспроизведены каждой из участвовавших в исследовании команд.
Новый путь для разработки лекарств
Традиционные препараты, такие как ингибиторы киназ, блокируют только ферментативную активность белка-мишени, но не устраняют сам белок. PROTACs разрушают белок-мишень, что, как ожидается, обеспечит более мощную эффективность и снизит возможность развития резистентности.
PROTACs разрабатываются для лечения рака, нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Паркинсона) и других состояний. Восемь пероральных препаратов PROTAC проходят клинические испытания.
Новый дизайн лекарств выходит за рамки лечения рака. Исследователи полагают, что многие другие крупные и сложные препараты могут быть улучшены с помощью той же стратегии.