Открыта «скрытая» связывающая полость в ядерных рецепторах — новый путь для лекарств

Исследователи из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд обнаружили альтернативную связывающую полость в ядерных рецепторах, открыв новый терапевтический путь для этого важного класса мишеней. Учёные нашли «скрытую» полость на рецепторе прегнана X (PXR) — белке, который запускает нежелательный распад химиотерапевтических препаратов.

Эта полость хорошо подходит для протеолиз-таргетных химер (PROTAC) — молекул, направляющих белки на деградацию. Полость присутствует, но структурно отличается во всех ядерных рецепторах, что позволяет селективно создавать PROTAC. Нацеливание на эту полость может помочь решить проблему специфичности, характерную для препаратов на ядерные рецепторы. Исследователи продемонстрировали это, создав PROTAC с высокой активностью против PXR, но сниженной побочной активностью. Результаты опубликованы в Nature Communications.

Ядерные рецепторы регулируют экспрессию генов, связывая малые молекулы через классическую лиганд-связывающую полость. Эти белки связаны с множеством заболеваний и являются мишенью для 16% одобренных малых молекул. Однако их структурное сходство делает создание препаратов, нацеленных только на один тип рецептора, крайне сложным.

PXR активирует экспрессию ферментов, метаболизирующих лекарства. Это предотвращает накопление токсинов в клетках, но также бесконтрольно помечает терапевтические препараты для удаления, снижая их эффективность. Это вынуждает врачей увеличивать дозу (повышая риск токсичности) или добавлять в лечение ингибитор PXR, что также несёт риски.

«Моя лаборатория успешно разрабатывала ингибиторы PXR, но небольшое химическое изменение или точечная мутация в PXR могут превратить ингибитор в активатор, — объяснил автор-корреспондент Таошэн Чен. — PROTAC, который разрушает белок, не имеет этой проблемы».

Новая терапевтическая стратегия для PROTAC

PROTAC, которые связываются с мишенью и рекрутируют клеточную систему деградации белков, — перспективная альтернатива ингибиторам. Однако глубокая классическая лиганд-связывающая полость PXR мешала рациональному дизайну эффективных PROTAC. Учёные решили проверить, можно ли перепрофилировать уже существующие PROTAC для связывания с PXR.

Они идентифицировали кандидата — MD-224, PROTAC, созданный для противоопухолевой терапии. MD-224 эффективно деградировал PXR, но с неожиданной особенностью.

«Исследования механизма показали странные вещи, заставившие нас предположить, что он связывается не с классической полостью, — сказал первый автор Эндрю Хубер. — Мы поняли, что он связывается с расщелиной вне глубокой классической полости, что позволяет ему эффективнее рекрутировать систему деградации».

Хотя MD-224 также связывался с другими ядерными рецепторами, затронуты были только те, что наиболее близки к PXR. Эту селективность можно было настраивать.

«Для типичных ингибиторов проблема селективности существует для многих групп рецепторов, но с этой новой полостью и данным PROTAC она касается только четырёх наиболее родственных рецепторов, — отметил Хубер. — Модифицируя соединение, мы также меняли его активность среди этих четырёх, что говорит о возможности достичь селективности».

Открытие новой мишени для связывания открывает широкие возможности для разработки лекарств.

«Наш фокус — PXR, но исследование очень актуально и для тех, кто изучает другие рецепторы, например, андрогеновый рецептор, — сказал Чен. — Наше открытие открывает много интересных возможностей для других исследователей».