За скрытой угрозой устойчивости к антибиотикам стоит другая — толерантность к ним

Если инфекция не проходит или возвращается, возможно, вы столкнулись с бактерией, толерантной (хотя еще не устойчивой) к антибиотикам.

Устойчивость к антибиотикам — огромная проблема, ставшая причиной около 1.27 миллиона смертей в мире в 2019 году. Но антибиотическая толерантность — скрытая угроза, которую исследователи начали изучать лишь недавно.

Толерантность возникает, когда бактерия выживает в течение долгого времени после воздействия антибиотика. В отличие от устойчивых бактерий, которые размножаются в его присутствии, толерантные часто впадают в дремлющее состояние, не растут и не умирают, а "терпят" антибиотик, чтобы "пробудиться" после его исчезновения. Толерантность связывают с распространением устойчивости.

Холера и антибиотическая толерантность

Многие антибиотики атакуют клеточную стенку бактерии. Устойчивые бактерии могут разрушить антибиотик или изменить стенку. Толерантные бактерии могут полностью удалить свою стенку, лишив антибиотик цели. Если угроза исчезнет, бактерия восстановит стенку. Однако неизвестно, как бактерии понимают, что угроза миновала, и что именно запускает их пробуждение.

В лаборатории Дёрра в Корнеллском университете изучают процессы активации и пробуждения у толерантной бактерии Vibrio cholerae, возбудителя холеры. Vibrio быстро развивает устойчивость: по данным на 2010 год она уже резистентна к 36 различным антибиотикам, и ожидается рост этого числа.

Изучая штамм, толерантный к бета-лактамам (антибиотикам, атакующим клеточную стенку), исследователи наблюдали, как Vibrio активирует два гена, временно удаляющих стенку. Бактерии превращаются в хрупкие шарики, переживая действие антибиотика. После его удаления Vibrio возвращается к нормальной палочковидной форме и растет.

В клинике это проявляется, когда при лечении холеры доксициклином симптомы временно исчезают, но затем возвращаются, так как антибиотик не полностью уничтожил бактерии.

Ключ к выживанию толерантных бактерий — способность вернуться к нормальному росту после удаления антибиотика. Длительное воздействие убило бы Vibrio, но стандартный курс часто недостаточен. Однако длительный прием лекарств вредит здоровым бактериям и клеткам, а также повышает шансы развития резистентности у других бактерий в организме.

Другие бактерии, развивающие толерантность

Толерантность проявляют не только Vibrio. Ее обнаружили у многих патогенных бактерий, включая Enterobacteriaceae (Salmonella, Shigella, E. coli). Механизмы различаются: некоторые бактерии удаляют стенку, другие меняют источники энергии, усиливают подвижность или "выкачивают" антибиотик.

Недавно было обнаружено, что метаболизм бактерии (способ получения энергии из "пищи") может играть значительную роль в развитии толерантности. Остановка производства "строительных блоков" (например, белков) для клеточной стенки ослабляет ее, повышая уязвимость к внешней среде до того, как бактерия успеет ее удалить.

Связь толерантности и устойчивости

Важный упускаемый вопрос — как толерантность ведет к устойчивости.

В 2016 году в лаборатории E. coli после повторного воздействия антибиотиков развила толерантность. При быстром повреждении ДНК от стресса (например, антибиотика) механизмы репарации клетки дают сбои, вызывая мутации, которые могут создать и устойчивость, и толерантность. Это показало, что практически любая бактерия может развить толерантность под давлением антибиотиков.

Другое ключевое открытие: чем дольше бактерия остается толерантной, тем выше вероятность развития мутаций к устойчивости. Толерантность позволяет бактерии развить резистентную мутацию, повышая шансы на выживание при лечении. Это особенно актуально для биопленок (слизистых слоев бактерий) на поверхностях в больницах. Биопленки затрудняют лечение и облегчают обмен ДНК между микробами, способствуя эволюции устойчивости. Эти условия имитируют ситуацию при лечении инфекций, где многие бактерии живут рядом и обмениваются ДНК.

Исследователи призывают к большему изучению антибиотической толерантности, что может привести к более эффективному лечению инфекций и рака. Есть основания для надежды: в исследовании на мышах снижение толерантности также уменьшило устойчивость.

Что можно сделать: принимать антибиотик точно по назначению врача и полным курсом. Краткое, нерегулярное воздействие лекарства провоцирует бактерии становиться толерантными, а впоследствии — устойчивыми. Разумное использование антибиотиков всеми может остановить эволюцию толерантных бактерий.