Тиканье клеточных часов вызывает масштабные изменения в хроматиновом ландшафте, связанные со старением

Клетки человека, подобно кошкам, имеют конечное число "жизней" — после определенного количества делений они меняют форму, замедляют темп и в итоге перестают делиться. Это явление называется "клеточным старением" (сенесценцией).

Известно, что клеточные часы, представленные структурами на концах хромосом — теломерами, — отсчитывают, сколько "жизней" клетка уже израсходовала. Однако до сих пор не было ясно, как тиканье этих часов сигнализирует о приближении клеточного "забвения".

В исследовании, опубликованном 3 октября 2010 года в журнале Nature Structural and Molecular Biology, группа под руководством Яна Карлседера, доктора философии, из Института биологических исследований Солка сообщает, что по мере отсчета до сенесценции и изнашивания теломер ДНК клеток претерпевает масштабные изменения в способе упаковки. Эти изменения, вероятно, и запускают то, что мы называем "старением".

"До этого исследования мы знали, что теломеры укорачиваются с каждым делением клетки и что, достигнув критической длины, клетки перестают делиться или умирают, — сказал Карлседер. — Что-то должно преобразовывать локальный сигнал на концах хромосом в мощный сигнал, ощущаемый по всему ядру. Но между этими событиями был большой пробел".

Карлседер и его коллега Родди О'Салливан начали заполнять этот пробел, сравнив уровни белков-гистонов в молодых клетках (поделившихся 30 раз) и клетках "позднего среднего возраста" (поделившихся 75 раз и приближающихся к сенесценции, которая наступает после 85 делений). Гистоны связывают нити ДНК и упаковывают их в ядерные комплексы, совокупно называемые хроматином.

Ученые обнаружили, что стареющие клетки просто производят меньше гистонового белка, чем молодые. "Мы были удивлены, обнаружив, что уровень гистонов снижается по мере старения клеток, — сказал О'Салливан. — Эти белки необходимы по всему геному, поэтому любое событие, нарушающее их производство, влияет на стабильность всего генома".

Команда провела масштабные "покадровые" сравнения гистонов в молодых и стареющих клетках и подтвердила, что заметные различия в их количестве и разнообразии были очевидны на каждом этапе клеточного деления.

О'Салливан называет паттерн гистонов в молодых клетках "счастливым, здоровым хроматином". В отличие от них, стареющие клетки, по-видимому, испытывают стресс при удвоении хромосом перед делением и с трудом восстанавливают "здоровый" хроматиновый профиль после его завершения.

Сравнение паттернов гистонов в клетках, взятых у людей (9-летнего и 92-летнего), драматически повторило тенденции, наблюдаемые в клеточных линиях. "Эти ключевые эксперименты предполагают, что то, что мы наблюдаем в культивируемых клетках в лаборатории, действительно происходит и актуально для старения в популяции", — говорит Карлседер.

Возникновение болезней, связанных со старением, таких как рак, в значительной степени приписывается повреждению ДНК. Но это исследование предполагает, что само старение бесконечно сложно: прогрессирующее укорочение теломер ускоряет старение хромосом, меняя способ взаимодействия генов с гистонами — так называемые "эпигенетические" изменения. То, как ДНК взаимодействует с гистонами, сильно влияет на экспрессию генов, отсюда и нынешний огромный интерес к связи эпигеномного ландшафта с болезненными состояниями.

Спасательные эксперименты, в которых ученые "косметически" улучшали стареющие клетки, подтвердили, что сигналы, испускаемые истощающимися теломерами, управляют эпигенетическими изменениями. Когда в стареющие клетки встроили ген теломеразы — фермента, восстанавливающего и удлиняющего теломеры, — эти омоложенные клетки показали уровни гистонов, напоминающие "счастливый, здоровый хроматин", и частичное возвращение к юному хроматиновому профилю.

Однако Карлседер предостерегает от вложений в схемы по удлинению теломер: "Обратная сторона удлинения теломер заключается в том, что вы позволяете клеткам расти гораздо дольше и можете генерировать так называемые "бессмертные" клетки. Это на шаг приближает вас к развитию раковых клеток".

До сих пор лаборатория Карлседера в основном фокусировалась на взаимодействии теломер с механизмами репарации ДНК. Эта работа теперь переносит их в область эпигенетики. "Мы продолжим изучать эпигенетические изменения в клетках разного возраста, — говорит Карлседер. — Теперь мы хотим определить, следуют ли изменения гистонов линейному процессу или же они резко включаются по мере нашего старения".