Хромосомы перестраиваются по завершении клеточного деления
Клеточное старение (сенесценция) — это запрограммированный этап жизненного цикла клетки, когда она больше не может делиться. Учитывая важное влияние этого процесса на здоровье, биологи стремятся лучше понять, что происходит в клетках при наступлении сенесценции. Новое исследование показывает, что хромосомы претерпевают изменения, что влияет на паттерны экспрессии генов.
«Происходит реконфигурация их трёхмерной структуры, что, на мой взгляд, было несколько неожиданно», — отметил Никола Неретти, старший автор исследования в Science Advances.
В целом команда обнаружила, что хромосомы становятся гораздо более компактными, хотя некоторые их части увеличиваются в объёме. Анализ пространственной организации показал, что большинство генов перемещаются в области, называемые компартментами «B», которые заблокированы плотно упакованным хроматином, препятствующим их экспрессии. Однако многие гены перемещаются в компартменты «A», которые более рыхлые и, следовательно, более открыты для экспрессии генов.
На изменения такого типа часто реагируют гены, имеющие отношение к сенесценции. Например, учёные обнаружили, что примерно каждый восьмой ген, связанный с пролиферацией клеток и другими соответствующими клеточными функциями, переходит из относительно рыхлых компартментов A в более ограничительные компартменты B.
Исследование объединило две методики. Hi-C (захват конформации хромосом) позволил обнаружить изменения в позиционировании генов в компартментах хроматина A или B. Метод визуализации FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) позволил напрямую измерить физическое расстояние между различными точками хромосомы с помощью флуоресцентных меток. Это выявило общие физические изменения, такие как размер и компактность хромосом до и после сенесценции. Исследователи также визуализировали хромосомы с помощью множества зондов FISH (техника «окраски хромосом»), что позволило выделить целые отдельные хромосомы и их составные части внутри ядра.
«Hi-C даёт много информации о том, что происходит локально в геноме, но не даёт информации о физических расстояниях, поэтому мы перешли к FISH», — пояснил Неретти.
FISH и окраска хромосом показали, какие части хромосомы становятся более компактными, а какие расширяются. Учёные увидели, что пока плечи хромосом и теломеры на их концах сжимаются, относительно крошечная середина — центромера — расширяется. Внутри центромеры определённые области повторяющейся ДНК, называемые альфа-сателлитами, значительно расширяются и начинают экспрессироваться.
Вся эта информация позволила впервые создать 3D-модели того, как хромосомы меняются в стареющих клетках.
Результаты следуют за исследованием двухлетней давности, в котором многие из тех же авторов показали, что молекулярным следствием старения является потеря сенесцентными клетками плотного хроматинового контроля над часто вредными последовательностями ДНК, называемыми транспозонами.
Сейчас команда углубляется в изучение переключений между компартментами A и B, которые меняют регуляцию генов в сенесцентных и несенесцентных клетках. Они надеются понять и смоделировать эти переходы и их последствия более подробно.
Новое исследование помогает ответить на фундаментальный вопрос о том, какие генетические изменения сопровождают сенесценцию. Теперь, когда учёные знают о физических изменениях в хромосомах, они могут искать белки, которые, вероятно, опосредуют эти изменения. В перспективе воздействие на эти белки может стать способом замедлить или ускорить старение.