Понимание клеточного старения
Исследователи из Института Бабрахама, поддерживаемого BBSRC, составили в беспрецедентных деталях физическую структуру ядерного ландшафта, чтобы понять изменения в геномных взаимодействиях, происходящие при клеточном старении. Их результаты позволили примирить противоречивые наблюдения двух современных моделей старения: клеточного старения фибробластов (клеток соединительной ткани) и клеточных моделей синдрома ускоренного старения (прогерии).
Клеточное старение — это необратимое состояние остановки клеточного цикла, в которое клетки входят в ответ на различные стрессы. Например, активация онкогенов запускает клеточное старение как механизм защиты от нерегулируемой пролиферации клеток и образования опухолей. Считается, что клеточное старение также играет роль в нормальных процессах развития и, следовательно, в старении.
В первой модели клеточное старение запускает крупномасштабные пространственные перестройки хроматина и образование плотных ядерных доменов, называемых SAHF (senescence associated heterochromatic foci, видны как синие точки на изображении выше). Хроматин — это комплекс ДНК и белков, формирующий хромосомы в ядре. Вторая модель использует фибробласты от людей с синдромом, вызывающим ускоренное старение (синдром Хатчинсона-Гилфорда, HGPS), и эти клетки демонстрируют сниженную компактизацию хроматина и не образуют доменов SAHF.
Исследователи измерили частоту взаимодействий генома, происходящих по всему геному в состарившихся фибробластах, и сравнили их с исследованиями клеток HGPS. Этот подход объединил ученых из двух основных исследовательских программ Института: эпигенетики и ядерной динамики. Неожиданно они обнаружили, что регионы SAHF, считавшиеся высококонденсированными и структурированными, демонстрируют драматическую потерю локальной взаимосвязности и внутренней структуры в стареющем хроматине, и что этот эффект также наблюдался в геномах клеток HGPS. Детальное изучение геномных событий во время клеточного старения позволило разделить формирование SAHF на две стадии: 1) изменения локальной связности в геноме, аналогичные тем, что обнаружены при HGPS, и 2) специфичное для старения кластеризация этих регионов, создающая домены SAHF.
Доктор Тамир Чандра, ведущий автор и постдокторант, работающий как в Институте Бабрахама, так и в Институте Сэнгера Wellcome Trust, сказал: "Кажущиеся противоположными изменения в поведении хроматина между клеточным старением и клетками пациентов с HGPS были препятствием для понимания их вклада в старение. Используя картирование физических взаимодействий — прямой показатель архитектуры генома, — наше исследование предполагает, что хроматин изначально меняется сходным образом при клеточном старении и HGPS. Теперь мы можем сосредоточить наши исследования на этих ранних событиях, общих для обеих модельных систем".
Профессор Вольф Райк, руководитель группы и заместитель директора Института Бабрахама и ассоциированный сотрудник Института Сэнгера Wellcome Trust, сказал: "Вероятно, существуют важные аспекты старения, которые регулируются или на которые влияют эпигенетические механизмы, такие как компактизация хроматина. Поэтому важно понимать динамические изменения эпигенетических меток во время старения, как они возникают и какое влияние оказывают на измененную функцию клеток в более позднем возрасте".
Исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, предоставляет общую модель клеточного старения, подтверждаемую как изучением старения, так и прогерии. Лучшее понимание биологических событий, способствующих старению, приведет к улучшению здоровья, благополучия и независимости в пожилом возрасте. Это исследование финансировалось за счет поддержки BBSRC и Wellcome Trust.