Учёные выяснили, как SUMO-модификация координирует ангиогенную сигнализацию в эндотелии

Сосудистая сеть — основная система для транспорта питательных веществ, кислорода и метаболитов. Поэтому ангиогенез, образование новых кровеносных сосудов из уже существующих, жизненно важен для функционирования организмов. В основе ангиогенеза лежат эндотелиальное почкование и формирование просвета. Основной фактор роста фибробластов (FGF2) признан первой проангиогенной молекулой, и он способствует ангиогенезу, активируя сигнализацию рецептора FGF 1 (FGFR1) в эндотелиальных клетках. Однако точные роли FGFR и оси сигналинга FGF/FGFR в ангиогенезе оставались неясными.

Исследовательская группа под руководством профессора Юй Луяна и доктора Цю Цуна из Колледжа наук о жизни Чжэцзянского университета опубликовала статью с открытым доступом под названием "SUMO-модификация FGFR1 координирует эндотелиальную ангиогенную сигнализацию при ангиогенезе" в Proceedings of the National Academy of Sciences 21 июня.

В этом исследовании учёные идентифицировали регулируемую SENP1 малую убиквитин-подобную модификацию (SUMOylation) эндотелиального FGFR1 по консервативным лизинам в ответ на проангиогенные стимулы, в то время как SENP1 функционировал как де-SUMOилаза. Усиленная гипоксией SUMO-модификация FGFR1 ограничивала тирозинкиназную активацию FGFR1, модулируя димеризацию FGFR1 и связывание FGFR1 со своей фосфатазой PTPRG. Как следствие, это облегчало рекрутинг FRS2α к VEGFR2, но ограничивало дополнительный рекрутинг FRS2α к FGFR1, поддерживая активацию сигналинга VEGFA/VEGFR2 в эндотелиальных клетках.

Более того, мутация FGFR1, дефектная по SUMO-модификации, приводила к усилению сигналинга FGF2/FGFR1, но подавляла сигнализацию VEGFA/VEGFR2 и ангиогенные способности эндотелиальных клеток, что было исправлено сверхэкспрессией FRS2α. Сниженный ангиогенез и эндотелиальное почкование у мышей, несущих эндотелиально-специфичную мутантную форму FGFR1, дефектную по SUMO-модификации, подтвердили функциональную значимость эндотелиальной SUMO-модификации FGFR1 in vivo.

Эти результаты определили обратимую SUMO-модификацию FGFR1 как внутренний тонко настроенный механизм координации эндотелиальной ангиогенной сигнализации во время неоваскуляризации. Более того, это исследование показало, что сигналинг VEGFA/VEGFR2 в основном работает в условиях гипоксии, а сигналинг FGF/FGFR1 более важен в условиях нормоксии.