Роль FOXO1 в развитии сосудов и транскрипционной динамике в эндотелиальных клетках

Исследование под руководством профессора Такаши Минами из Университета Кумамото выявило ключевые факторы ветвления кровеносных сосудов и раскрыло транскрипционную систему динамики Tip-Stalk в эндотелиальных клетках (ЭК) при стимуляции VEGF.

Фактор транскрипции Forkhead box O (FOXO1) играет ключевую роль в процессах старения, клеточного метаболизма и апоптоза. Однако его полномасштабная регуляция в ЭК оставалась неисследованной.

В новой работе, опубликованной в iScience 18 февраля 2024 года, учёные использовали методы иммуноокрашивания тканей сетчатки мыши, анализа сфероидов с человеческими ЭК и секвенирование нового поколения (ChIP-seq и RNA-seq). Это позволило отследить последовательные изменения клеточной локализации FOXO1.

Ключевые открытия:

• При длительной стимуляции VEGF FOXO1 перемещается в ядро специфически в Tip-клетках, что критически важно для ветвления сосудов.
• Активированный FOXO1 запускает экспрессию генов, определяющих судьбу Tip-клеток.
• Одновременно FOXO1 подавляет NOTCH-сигнализацию в Stalk-клетках, отвечающих за пролиферацию.
• NOTCH-сигнализация, в свою очередь, подавляет FOXO-сигнализацию, не давая Stalk-клеткам приобрести характеристики Tip-клеток.
• Идентифицированы новые энхансерные регионы для генов Tip-клеток, отвечающих на VEGF (ESM1 и ANGPT2).

Профессор Минами поясняет: «Мы раскрыли специфичные для типа клеток функции FOXO1, пролив свет на его роль в определении Tip-клеток, опосредованном VEGF».

Эти результаты углубляют понимание ремоделирования сосудов и подчёркивают клеточно-специфичные функции FOXO1. Они также закладывают основу для изучения новых механизмов противодействия сосудистым заболеваниям, таким как метастатический рак и сердечно-сосудистые патологии.