Неиспользованный потенциал структур РНК

Геном человека содержит чуть более 20 000 генов, кодирующих белки. Однако он производит как минимум в десять раз больше различных некодирующих молекул РНК, которые часто могут принимать более одной формы. По крайней мере, часть этого РНК-структурома функциональна в физиологии или патофизиологии.

В обзорной статье для Nature Reviews Genetics молекулярный генетик Дэнни Инкарнато из Университета Гронингена (Нидерланды) и его коллега Роберт С. Спитале из Университета Ирвайна в Калифорнии (США) описывают пути развития пока ещё в значительной степени неиспользованного потенциала структур РНК.

РНК известна как посредник между геномом и синтезом белка: матричные РНК копируют генетический код гена в ядре клетки и транспортируют его в цитоплазму, где рибосомы переводят код в белок. Однако РНК также является ключевым регулятором почти каждого клеточного процесса, и считается, что структуры, которые принимают молекулы РНК, часто имеют ключевое значение для их функций.

Функция и разнообразие

Дэнни Инкарнато давно интересуется ролью структур РНК в клетке и работает над методами для их изучения в живых клетках. В последние годы знания о молекулах РНК в клетке резко возросли. Проект ENCODE выявил огромное количество некодирующих РНК в клетках человека — более чем в десять раз превышающее число кодирующих генов. «Не все они имеют функцию, — подчёркивает Инкарнато. — Но многие — имеют, и в отношении их разнообразия мы едва прикоснулись к поверхности».

Роль в исследованиях лекарств

Различные типы некодирующих РНК известны давно, и также было ясно, что их структура может играть важную роль. Пример — рибопереключатели: РНК, которые могут реагировать на изменения внешней среды, меняя форму, что, в свою очередь, может влиять на активность конкретных генов.

Молекулы РНК могут действовать как ферменты, сенсоры, катализаторы, переключатели или каркасы и влиять на трансляцию РНК, её деградацию и альтернативный сплайсинг. Поэтому РНК быстро набирают популярность в фармацевтических исследованиях. Однако знания о структуроме всё ещё очень ограничены.

«До сих пор мы почти исключительно смотрели на отдельные структуры. Но молекулы РНК очень динамичны, и молекулы с одинаковой последовательностью могут принимать разные формы, — объясняет Инкарнато. — Из-за способа определения эти структуры часто являются усреднением всех возможных конформаций одной молекулы».

РНК-вирусы и вызовы

Инкарнато является пионером методов, раскрывающих структурную гетерогенность молекул РНК, которую можно комбинировать с высокопроизводительным РНК-секвенированием. В некоторых случаях разные структуры — просто «эволюционный побочный продукт», а в других — функциональны. Таким образом, молекулы РНК могут регулировать практически всё внутри клетки и играть роль как в физиологии, так и в патофизиологии, включая болезни, вызванные РНК-вирусами, такими как SARS-CoV-2.

Развития в этой области идут быстро, но не очень упорядоченно: прикладные фармацевтические исследования идут бок о бок с фундаментальными. Однако существуют серьёзные проблемы:

• Неизвестны побочные эффекты (off-target effects). Нет понимания, сколько РНК имеют схожие формы, и отсутствует чёткая карта РНК-структурома.
• Часто невозможно определить, какая из структурных версий данной молекулы РНК ответственна за её функцию или дисфункцию.
• РНК могут взаимодействовать, создавая сложные регуляторные сети, требующие более глубокого понимания.

Необходимые инструменты

Предстоит много работы. Критически важным является программное обеспечение для перевода биохимических анализов РНК в их различные структуры. «В нашей области нужно знать столько же о программировании, сколько и о высокопроизводительном секвенировании. Все мы чувствуем себя как дома и в "мокрых" лабораториях, и в биоинформатике», — заключает Инкарнато.