Определена структура бактериального белкового комплекса, критически важного для заражения туберкулёзом

Туберкулёз — одна из десяти ведущих причин смерти в мире, им инфицирована примерно четверть населения планеты. Хотя болезнь излечима, рост лекарственно-устойчивого туберкулёза представляет серьёзную угрозу глобальной безопасности здоровья и объявлен ВОЗ чрезвычайной ситуацией. Ожидается, что снижение доступа к диагностике и лечению во время пандемии COVID-19 резко увеличит число случаев туберкулёза, отбросив глобальные усилия по борьбе с болезнью на несколько лет назад.

Возбудитель туберкулёза — Mycobacterium tuberculosis. Эта бактерия заражает лёгкие и другие органы человека с помощью сложных молекулярных механизмов, включая белковые комплексы, известные как системы секреции VII типа. Они позволяют M. tuberculosis выделять молекулы в клетку-хозяина, которые обезоруживают и в конечном итоге убивают её. У M. tuberculosis и родственных патогенных микобактерий существует пять таких систем: ESX-1 — ESX-5. Без них бактерии не способны заражать человеческие клетки.

Группа Вильманнса в EMBL Hamburg два десятилетия изучает белки микобактерий методами структурной биологии высокого разрешения. Понимание молекулярного устройства бактериальной машинерии для заражения клеток привело к сотрудничеству с индустрией для разработки новых лекарств. В новейшем исследовании учёные определили молекулярную структуру системы секреции ESX-5 с высокой детализацией.

Ключевые результаты:

• Ядро ESX-5 построено из 30 белковых субъединиц, образующих динамическую пору в мембране.
• Эта пора позволяет секретировать белки, которые дают бактерии возможность выживать и размножаться внутри человеческих клеток.
• Знание структуры ESX-5 с высоким разрешением критически важно для нацеливания на конкретные участки низкомолекулярными лекарствами.

"Наша новая структура комплекса секреции ESX-5 даёт глубокое понимание главных ворот, отделяющих внутреннюю среду этих бактерий от внешней среды хозяина. Открытие этих ворот позволяет патогену выбрасывать смертоносное оружие для заражения человека. Мы можем использовать эту структуру как инструментарий с буквально тысячами потенциальных мишеней для лекарств. Это откроет совершенно новое поле исследований туберкулёза", — говорит руководитель исследования Маттиас Вильманнс.

"Центральная пора, которую мы увидели в ESX-5, может служить новой мишенью для лекарств. Её блокировка может предотвратить заражение патогенными микобактериями", — добавляет Кейт Бекхэм, разработавшая инновационный метод выделения ESX-5.

Значение для вакцин:

Исследование также может помочь в разработке новых вакцин. Широко используемая вакцина БЦЖ (Bacillus Calmette–Guérin), отмечающая в этом году 100-летие, основана на штамме микобактерии, который утратил патогенность из-за дефекта в системе ESX-1. Однако, поскольку БЦЖ обеспечивает недостаточную защиту и наиболее эффективна только для младенцев, альтернативные вакцины нужны срочно. Благодаря структурному и функциональному сходству с ESX-1, нацеливание на систему ESX-5 может стимулировать разработку новых вакцин для дополнения или замены существующих.

Методология:

Определение структуры ESX-5 было сложной задачей из-за её большого размера и сложности. Ключом к успеху стало применение интегративной структурной биологии, где данные, полученные разными методами — крио-электронной микроскопии, рентгеновской кристаллографии, масс-спектрометрии и вычислительных методов — были использованы совместно для создания целостной модели. В работе участвовали группы Яна Косински (EMBL Hamburg, Центр структурной системной биологии) и коллеги из EMBL Heidelberg.