Новый механизм контроля воспалительных выделений в "сонных" клетках

Ученые из Sanford Burnham Prebys и La Jolla Institute for Immunology раскрыли новый механизм, связанный с клеточным старением (сенесценцией) — состоянием, похожим на сон, в которое чаще впадают стареющие клетки. Это состояние может быть полезным, но также способно наносить побочный ущерб.

"Сенесценция — это не всегда плохо", — говорит Питер Д. Адамс, старший автор исследования. — "Это механизм подавления опухолей, предотвращающий рак, и он участвует в организации реакции заживления ран".

Однако с возрастом и снижением эффективности иммунной системы в удалении стареющих клеток, сенесценция становится "палкой о двух концах". Накопление этих "сонных" клеток до нездорового уровня может нарушить регенерацию тканей.

Ключевая особенность сенесцентных клеток — воспалительная программа, заставляющая их секретировать воспалительные молекулы. Избыток этих молекул способствует хроническому воспалению в организме — "инфламейджингу", связанному с возрастными заболеваниями (ревматоидный артрит, атеросклероз, саркопения, рак).

Открытие новой роли белка HIRA

В исследовании, опубликованном в Molecular Cell, описана новая связь между воспалением от сенесцентных клеток и белком HIRA — одним из гистоновых шаперонов, участвующих в упаковке ДНК.

Ученые модифицировали клетки, деактивировав гены, кодирующие HIRA и белок PML (промиелоцитарный лейкоз). Белок PML, содержащийся в плотных сферах — ядерных тельцах (PML nuclear bodies), служит якорем для многих белков, включая участвующих в репликации и транскрипции ДНК.

Затем клетки искусственно перевели в состояние сенесценции и сравнили модифицированные клетки с нормальными.

Результаты показали:

• Отсутствие HIRA и PML не восстановило способность клеток к росту и пролиферации.
• Однако эти два белка оказались необходимы для запуска секреции воспалительных молекул — так называемого SASP (senescence-associated secretory phenotype), ведущего к инфламейджингу.

Механизм активации воспаления

Дополнительные эксперименты продемонстрировали, что для входа в воспалительное состояние сенесцентным клеткам необходимо перемещение HIRA в PML ядерные тельца. Также выяснилось, что HIRA необходим для активации сигнального пути NF-κB — основного пути, через который сенесцентные клетки начинают выделять воспалительные молекулы.

Кроме того, в гелеобразной цитоплазме клетки HIRA физически взаимодействует с белком p62, который, как выяснилось, снижает секрецию воспалительных молекул.

"Мы определили новый путь и новых участников процесса, запускающего воспалительную программу в сенесцентных клетках", — говорит Адамс. — "Это знание дает больше возможностей для поиска лекарств, ингибирующих этот процесс".

Перспективы для терапии

Один из подходов к здоровому старению — удаление сенесцентных клеток. Альтернативный и, возможно, менее рискованный путь — снижение воспаления от SASP. Открытый механизм предлагает новые мишени для лекарств.

Команда планирует сотрудничать с Conrad Prebys Center for Chemical Genomics для идентификации малых молекул, нацеленных на новый путь. Также возможно перепрофилирование существующих препаратов: как минимум четыре лекарства, находящиеся в клинических испытаниях против рака, могут предотвращать перемещение HIRA в PML ядерные тельца, необходимое для секреции воспалительных молекул.

Это открытие также ускорит работу консорциума SenNet, целью которого является создание детальной карты сенесцентных клеток — их локализации и молекулярных характеристик в разных тканях. Построение такой карты позволит точнее нацеливать терапию на сенесцентные клетки для продления здорового периода жизни.