Учёные выяснили, как половые хромосомы «общаются» при развитии женского эмбриона

Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) раскрыли давнюю научную загадку: как организм самок млекопитающих решает, какая из двух X-хромосом в каждой клетке должна быть активной, а какая — «молчащей».

В прорывном исследовании, опубликованном в Nature Cell Biology, команда MGH обнаружила роль ключевого фермента в явлении инактивации X-хромосомы (XCI). Этот процесс критически важен для нормального развития самок и также создаёт основу для возникновения X-сцепленных заболеваний, таких как синдром Ретта.

Известно, что у самок млекопитающих во время формирования эмбриона происходит XCI. Наличие двух активных X-хромосом было бы токсично для клетки, как и полное «выключение» обеих. Чтобы избежать этого, у самок эволюционно возник механизм инактивации одной из хромосом.

Ранее команда под руководством Джинни Ли (Jeannie Lee, MD, Ph.D.) установила, что в процессе развития эмбриона две X-хромосомы ненадолго сближаются (спариваются), и это необходимо для выбора хромосомы-мишени. Однако оставалось неизвестным, как именно хромосомы «договариваются» между собой.

Для решения этой задачи учёные разработали сложные молекулярные инструменты для изучения ключевых белков, участвующих в XCI. До спаривания обе X-хромосомы идентичны («симметричны») и экспрессируют одни и те же гены, включая:

• Xist — некодирующую РНК, играющую vital роль в инактивации X-хромосомы.
• Tsix — РНК, которая блокирует Xist и предотвращает инактивацию.

Исследование показало, что фермент DCP1A случайным образом выбирает для связывания одну из X-хромосом. Вступая в контакт, он удаляет защитную структуру («шапочку») с РНК Tsix, делая её нестабильной. Количество DCP1A в клетке крайне мало, поэтому его хватает только на одну хромосому. «DCP1A переключает тумблер, который запускает весь каскад инактивации X-хромосомы», — поясняет Джинни Ли.

В результате белок CTCF — «клей», удерживающий X-хромосомы вместе во время спаривания, — связывается с нестабильной РНК Tsix и вызывает её окончательное «выключение». После этого Xist может завершить инактивацию выбранной хромосомы.

«DCP1A позволяет двум X-хромосомам провести судьбоносный "разговор"», — говорит Ли. Это открытие поможет понять, как происходят другие молекулярные «диалоги» в клетке, когда организму необходимо выбрать, какую копию гена экспрессировать для поддержания здорового состояния.