Роль генов, унаследованных от матерей, в генетических заболеваниях детей

Развитие эмбриона — это точно скоординированная цепь процессов. На молекулярном уровне они контролируются включением или выключением специфических факторов, таких как гены или белки. Ошибки в этих процессах могут привести к физическим дефектам или заболеваниям у новорождённого организма.

Учёные из Национального университета Сингапура (NUS) под руководством доцента Сюэ Шифэна обнаружили новый способ интерпретации нерешённых менделевских болезней (наследуемых от родителя из-за мутаций в развивающейся яйцеклетке или сперматозоиде). Они изучали наследование белка SMCHD1, кодируемого геном SMCHD1. Мутации в этом гене могут вызывать такие заболевания, как фазиоскапулохумеральная мышечная дистрофия (FSHD) и синдром Босма-аринии-микрофтальмии (BAMS).

Исследователи выяснили, что SMCHD1 от матерей контролирует экспрессию группы генов у потомства — генов HOX. Эти гены определяют положение частей тела эмбриона вдоль оси от головы до хвоста. Было также обнаружено, что инактивация SMCHD1 у самок рыбки данио-рерио приводит к изменениям в экспрессии генов HOX и, как следствие, к дефектам скелета у их потомства.

Исследование, проведённое в сотрудничестве с A*STAR, Yale-NUS и Университетом Экс-Марсель, было опубликовано в Nature Communications 23 июня 2022 года.

Наследование генов матери и структурные дефекты

У млекопитающих SMCHD1 играет ключевую роль в инактивации X-хромосомы у самок, что затрудняет изучение роли гена SMCHD1, унаследованного от матерей, поскольку его инактивация летальна для самок млекопитающих.

Исследовательская группа использовала рыбку данио-рерио, у которой нет инактивации X-хромосомы. Учёные инактивировали ген SMCHD1 у рыб, чтобы изучить, как это повлияет на экспрессию генов и структурное развитие потомства.

Наблюдения показали, что белок SMCHD1 помещается в яйцеклетку матерью. Инактивация гена SMCHD1 у самок данио-рерио вызвала изменения в экспрессии генов HOX в их оплодотворённых яйцеклетках. Потеря гена SMCHD1 привела к преждевременной активации генов HOX, что вызвало дефекты формирования скелета у потомства.

Команда продемонстрировала новую концепцию: продукты генов (например, белки) из яйцеклетки матери могут контролировать экспрессию генов в развивающемся эмбрионе. Факторы, контролирующие экспрессию генов и произведённые матерью в развивающейся яйцеклетке, создают условия для правильной активации генов после её оплодотворения. Дальнейшие лабораторные исследования показали, что тот же принцип применим и к млекопитающим.

Интерпретация нерешённых генетических заболеваний

Результаты исследования могут изменить подход к интерпретации нерешённых менделевских болезней. Некоторые генетические аномалии у родителей могут проявляться у их детей, что открывает возможности для объяснения врождённых дефектов у детей путём изучения генетического состава их родителей.

"Когда мы думаем о генетических заболеваниях, мы обычно считаем, что болезнь вызвана мутацией у пациента. В нашем исследовании мы обнаружили на примере данио-рерио, что аномалии у потомства вызваны не генетической мутацией у особи, а у её матери. Это изменит то, как мы думаем о нерешённых наследственных заболеваниях", — сказала доцент Сюэ.

Будущие исследования

Учёные надеются продолжить изучение того, как на молекулярном уровне материнские гены контролируют экспрессию генов эмбриона после рождения.

"Мы хотим понять на молекулярном уровне, какие метки оставляет материнский ген SMCHD1 на геноме потомства, которые влияют на эмбрион. Нас также интересует изучение белка SMCHD1, его мутаций, связанных с различными заболеваниями, а также механизма его работы", — добавила доцент Сюэ.