Как контролируются сигнальные молекулы для формирования различных типов клеток

Важные сигнальные молекулы, критичные для формирования различных типов клеток, можно регулировать с помощью химически синтезированного варианта индирубина — природного вещества, используемого в традиционной китайской медицине. Это показали учёные из Гейдельбергского университета, Кайзерслаутерна и Йены. Исследователи также впервые продемонстрировали, что эти сигнальные молекулы в клетке — регуляторные SMAD-белки — контролируются не только через регуляцию их активации, но и через доступное количество молекул в неактивированном состоянии. Поскольку клеточная дифференцировка и рост опухолей связаны с этими процессами, работа предлагает новый подход как для получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, так и для разработки методов лечения опухолей. Результаты опубликованы в журнале Chemistry & Biology.

Точная регуляция клеточной дифференцировки имеет решающее влияние на эмбриональное развитие и поддержание активности органов. После токсических повреждений клетки должны адекватно реагировать, чтобы ограничить ущерб и регенерировать ткань. Это требует тесной коммуникации между клетками, контролируемой многочисленными сигнальными молекулами. "Только когда все части сигнального пути присутствуют, клетки могут реагировать на сигналы из окружающей среды скоординированной программой", — объясняет профессор Штефан Вёльфль из Института фармации и молекулярной биотехнологии Гейдельбергского университета.

На контроль клеточной дифференцировки во время эмбрионального развития и в зрелом организме существенно влияет семейство факторов роста TGFß/BMP. Эти специфические сигнальные молекулы также участвуют в возникновении и развитии опухолевых заболеваний. Исследователи показали, что клетки сами влияют на то, насколько чувствительно они реагируют на сигналы факторов роста. Это происходит за счёт адаптации доступности комплементарных сигнальных медиаторов внутри клетки к данной ситуации. Количество доступных регуляторных SMAD-белков (R-Smad) в клетке контролируется на уровне синтеза, но особенно — через контроль их деградации. Это выполняется специальной контрольной системой, присутствующей в каждой клетке, — убиквитин-протеасомной системой, которая позволяет контролируемо разрушать клеточные белки.

Предыдущие исследования уже показали, что деградация активированных R-Smad-белков через убиквитин-протеасомную систему приводит к прекращению сигналов. "Наши результаты теперь доказывают, что резервуар неактивированных R-SMAD-медиаторов также строго контролируется. Это предотвращает активацию внутренней программы соответствующими внешними сигналами", — говорит профессор Вёльфль. Например, если растущие опухолевые клетки зависят от этого сигнала, их можно было бы лишить возможности выживать, а даже вызвать гибель клеток, если бы сигнальные медиаторы можно было целенаправленно удалить. R-Smad-белки также являются важными медиаторами клеточной дифференцировки. "Уменьшение или удаление этих сигнальных медиаторов из стволовых клеток привело бы к тому, что они перестали бы реагировать на сигналы дифференцировки и, как следствие, сохранили бы свои стволовые свойства".

В экспериментах исследователи использовали химически синтезированный вариант природного продукта индирубина. Исследования показали, что производное индирубина приводит к деградации R-Smad-белков в человеческих клетках. Таким образом, сигналы, передаваемые факторами роста TGFß/BMP, блокируются. В этом процессе вариант индирубина вмешивается в различные механизмы, которые вносят вклад в истощение концентрации R-Smad-белков в клетке. В частности, снижается активность специфических регулирующих ферментов — убиквитин-протеаз, которые защищают белки от деградации в убиквитин-протеасомной системе.

Исследование финансировалось Федеральным министерством образования и научных исследований (BMBF) в рамках совместного исследовательского проекта, посвящённого медицинской системной биологии. Команда из Института фармации и молекулярной биотехнологии Гейдельбергского университета сотрудничала с учёными из Университета Кайзерслаутерна, Университетской клиники Йены, а также Института генетики человека Университетской клиники Гейдельберга.