Скрытые сообщения в чертежах белков

Учёные из Немецкого центра исследования рака (DKFZ), Гейдельбергского института технологий стволовых клеток и экспериментальной медицины (HI-STEM) и Института Макса Планка во Фрайбурге обнаружили новый механизм контроля, позволяющий стволовым клеткам адаптировать свою активность в чрезвычайных ситуациях. Для этого клетки одновременно модифицируют чертежи для сотен белков, закодированных в транскриптах генов. Таким образом они контролируют количество производимого белка, а также могут управлять образованием определённых изоформ белков. Если этот механизм инактивировать, стволовые клетки теряют потенциал самообновления и не могут адекватно реагировать на сигналы опасности или воспаления.

Молекулы матричной РНК (mRNA), транскрипты генов, служат чертежом для построения белков. Во всех высших организмах клетка присоединяет к заднему концу транскриптов длинную цепь нуклеотидов аденина — так называемый поли(А)-хвост, в процессе, известном как полиаденилирование. Длина и положение цепи варьируются и служат для стабилизации молекулы РНК.

Различные сигнальные мотивы указывают участвующим ферментам место, к которому поли(А)-цепь должна быть присоединена к транскрипту. Это происходит не всегда на одном и том же сайте mRNA. Дифференциальное использование этих сайтов известно как «альтернативное полиаденилирование». Этот механизм влияет на длину так называемого 3'-нетранслируемого конца mRNA — области, которая содержит информацию помимо белковой последовательности. Эта 3'-нетранслируемая область особенно важна для стабильности, локализации и эффективности, с которой транскрипты переводятся в белки. «Лишь недавно стало известно, что некоторые типы клеток используют этот механизм для контроля того, сколько белка производится на один транскрипт и какая изоформа должна быть экспрессирована», — говорит Пиа Зоммеркамп, ведущий автор исследования.

Применив новый метод секвенирования, учёные смогли идентифицировать множество генов, важных для развития стволовых клеток и регулируемых с помощью альтернативного полиаденилирования во время дифференцировки или в ответ на воспаление. Среди них — ключевой метаболический фермент глутаминаза, который может производиться в двух изоформах с разной активностью. Как выяснили исследователи, активация кроветворных стволовых клеток приводит к переключению с менее активной на высокоактивную изоформу глутаминазы. Это переключение координируется альтернативным полиаденилированием.

«Только этот переключатель изоформ позволяет стволовым клеткам адаптировать все необходимые метаболические пути в соответствии со своими потребностями. Это включает быстрые всплески активности, необходимые в случае инфекций или воспалений», — объясняет Нина Кабесас-Вальшайд, соавтор исследования. «С альтернативным полиаденилированием мы обнаружили ещё один уровень контроля, с помощью которого стволовые клетки регулируют жизненно важные процессы. Теперь мы хотим подробнее изучить, используют ли раковые стволовые клетки этот механизм в лейкемиях для своих целей. Мы надеемся, что это даст нам новые подходы для борьбы с болезнью», — объясняет Андреас Трумпп, директор HI-STEM gGmbH в DKFZ и старший автор исследования.