Использование теории сетей для расшифровки первой эпигенетической сети коммуникации
Один из ключевых нерешённых вопросов в биологии — как на основе четырёх универсальных букв ДНК возможно создание столь разных организмов, как муха или человек, или различных органов и тканей. В последние годы стало ясно, что система гораздо сложнее: помимо букв ДНК, важную роль играют гистоны и химические модификации нуклеотидов, которые могут переинтерпретировать генетическую информацию. Эта переинтерпретация может направлять развитие глаза или поджелудочной железы у эмбриона, а её нарушения могут быть связаны с патологическими процессами, такими как рак.
Группа структурной вычислительной биологии Испанского национального центра исследования рака (CNIO) под руководством Альфонсо Валенсии использовала теорию сетей, чтобы построить и изучить первую сеть коммуникации между компонентами эпигенома. Результаты опубликованы в журнале Cell Reports.
Эпигеномика: Включение и выключение генов
Эпигеномные метки можно представить как панель переключателей, определяющих, какие части генома активны и видны клетке. Таким образом, одна и та же генетическая информация во всех клетках организма может порождать сотни разных типов клеток, используя одни гены и игнорируя другие.
Для углублённого изучения исследователи собрали данные литературы, включающие 3 химические модификации цитозина (буква "C" ДНК), 13 модификаций гистонов и 61 ДНК-ассоциированный белок из эмбриональных стволовых клеток мыши.
5hmC как эпицентр сети
Авторы применили математические алгоритмы, используемые для измерения популярности и влияния веб-сайтов (например, Wikipedia или Facebook), к сети эпигеномной коммуникации. Они пришли к выводу, что метка 5hmC (химическая модификация цитозина с гидроксиметильной группой в положении 5') является наиболее влиятельным компонентом этой сети в стволовых клетках.
«Мы подошли к системной биологии, изучая сигналы хроматина [ДНК с химическими модификациями и связанными с ней белками] как целостную систему, и на этой основе построили первую сеть коммуникации между этими сигналами», — говорит Даниэль Рико, исследователь CNIO, руководивший исследованием вместе с Валенсией.
Как описано в статье, 5hmC действует как ключевой сигнал, который связывается с комплексами, модифицирующими цитозины и гистоны, для регуляции экспрессии генов. Через эти связи 5hmC регулирует изменения в компактизации хроматина, процессы клеточной дифференцировки и энергетический метаболизм в эмбриональных стволовых клетках.
Филогенетические анализы белков в сети также указывают на 5hmC как на центр скоординированной эволюции (ко-эволюции) этих хроматин-ассоциированных белков.
Перспективы для онкологии
Следующий шаг — установить, применимы ли результаты к другим типам клеток. «Мы знали, что 5hmC чрезвычайно обильна в эмбриональных стволовых клетках, но теперь мы также знаем, что это верно для других типов клеток, таких как нейроны или определённые опухоли», — утверждают авторы.
И они добавляют: «Раковые клетки обладают чертами стволовых клеток; поэтому кажется уместным исследовать, можно ли перенести эти результаты и на эпигеномы рака, что даст новые перспективы в понимании их регуляции».