3D-упаковка ДНК определяет клеточную идентичность
Новое исследование Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета показывает, что способность стволовой клетки дифференцироваться в клетку сердечной мышцы зависит от того, какие участки генома доступны для активации. Это, в свою очередь, контролируется расположением ДНК в ядре клетки.
Ключевой механизм: "молчащие" домены у ядерной мембраны
Некоторые области генома недоступны для экспрессии, потому что они плотно упакованы у внутренней мембраны ядра (ламины). Эти изолированные и "замолчавшие" участки ДНК называются ламин-ассоциированными доменами (LADs). Исследование предполагает, что специфические "замолчавшие" у периферии ядра участки ДНК помогают определять идентичность клетки.
«Наша работа предполагает, что клетка определяет свою идентичность, убирая в недоступный "шкаф" критические гены и программы, необходимые для того, чтобы созреть в другой тип клетки. Другими словами, клетка — это "то, кто она есть", потому что она "замолчала" то, кем она не является», — пояснил старший автор Раджан Джейн.
Роль фермента Hdac3
Команда обнаружила, что эпигенетический фермент гистондеацетилаза 3 (Hdac3) прикрепляет ДНК к ядерной периферии. Когда они удалили Hdac3 в стволовых клетках во время дифференцировки в клетки сердца, это высвободило участки ДНК, содержащие гены, специфичные для сердца. Это позволило активировать эти гены и привело к преждевременной, слишком быстрой дифференцировке.
Значение для медицины
- Регенеративная медицина: Контроль скорости дифференцировки клеток важен для создания тканей, например, сердечной.
- Рак и другие болезни: При многих заболеваниях, включая рак, клетки экспрессируют гены, которые в норме должны быть "замолчавшими", что меняет их идентичность. Исследователи изучают, ответственны ли за предрасположенность к раку изменения в доменах генома у ядерной периферии.
- Концепция "компетентности": Разная способность клеток (например, лёгочных) реагировать на факторы среды (например, сигаретный дым) может быть связана с доступностью соответствующих участков генома.
Будущие направления
Учёные планируют:
- Манипулировать пространственной организацией ДНК, чтобы направлять клетки к смене идентичности, и изучать роль этого процесса в таких болезнях, как диабет, Альцгеймер, сердечная недостаточность и рак.
- Исследовать пациентов с мутациями в компонентах ядерной ламины.
Исследование опубликовано в журнале Cell.