Ученые разработали модель редактирования генов на основе РНК in vivo для лечения заболеваний крови
Исследователи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) и Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета разработали экспериментальную модель доставки инструментов редактирования генов для лечения заболеваний крови, позволяющую модифицировать пораженные клетки крови непосредственно в организме (in vivo).
Этот подход, если будет внедрен в клинику, может расширить доступность и снизить стоимость генной терапии для заболеваний крови. В настоящее время многие такие методы требуют от пациентов прохождения химиотерапии и трансплантации стволовых клеток. Результаты опубликованы в журнале Science.
Проблема текущих методов
Современные методы лечения гематологических заболеваний, таких как серповидноклеточная анемия и бета-талассемия, с помощью генной терапии требуют проведения кондиционирования (например, химиотерапии) для "освобождения места" новым, исправленным клеткам крови. Это дорого и сопряжено с рисками.
Новый подход: редактирование in vivo
Новая стратегия предполагает внутривенное введение инструментов для редактирования генов непосредственно пациенту, что позволяет редактировать и исправлять гемопоэтические стволовые клетки (HSC) без необходимости кондиционирующих режимов. Это терапия "одним уколом".
Технологическая платформа
Исследователи использовали липидные наночастицы (LNP) для доставки мРНК с инструментами редактирования генов. Чтобы нацелить LNP именно на гемопоэтические стволовые клетки, их поверхность украсили антителами, распознающими рецептор CD117 на поверхности HSC.
Результаты испытаний
- Доставка и редактирование: Система CD117/LNP успешно доставила репортерную мРНК и обеспечила редактирование генов in vivo.
- Терапия серповидноклеточной анемии: CD117/LNP, инкапсулирующие мРНК, кодирующую редактор генов Cas9, нацеленный на мутацию, вызывающую серповидноклеточную анемию, протестировали на клетках доноров. В условиях in vitro система обеспечила эффективное базовое редактирование, приведя к увеличению функционального гемоглобина до 91,7% и почти полному отсутствию серповидных клеток.
- Кондиционирование in vivo: Исследователи также использовали CD117/LNP, доставляющие мРНК для белка PUMA, который способствует гибели клеток. В экспериментах in vivo это привело к эффективному истощению собственных HSC, что позволило успешно провести трансплантацию новых клеток костного мозга (приживление) без химиотерапии или облучения. Уровень приживления у животных соответствовал достаточному для излечения тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID).
Значение работы
Этот целевой подход с использованием LNP, нагруженных мРНК-терапевтиками, представляет собой платформенную технологию для in vivo перепрограммирования клеток. Он может привести к контролируемой экспрессии, высокой эффективности редактирования и потенциально более безопасной геномной модификации in vivo по сравнению с существующими методами.