Геномное редактирование — следующий шаг в генной терапии — исправило гемофилию у животных

Учёные вылечили у мышей нарушение свёртываемости крови — гемофилию — с помощью инновационной техники генной терапии, называемой геномным редактированием. Этот метод точно нацеливается на конкретное местоположение мутировавшей ДНК. Впервые геномное редактирование, которое точно находит и исправляет генетический дефект, было проведено на живом животном и привело к клинически значимым результатам.

Это представляет собой важный шаг вперёд в многолетнем научном прогрессе генной терапии, направленной на лечение путём исправления вызывающей болезнь последовательности ДНК.

Как это работает

В исследовании использовались две версии генетически модифицированного вируса (адено-ассоциированного вируса, или AAV):

• Одна несла ферменты (цинк-пальцевые нуклеазы, ZFNs), разрезающие ДНК в точно заданном месте.
• Другая несла замещающий ген для копирования в последовательность ДНК.

Всё это происходило в клетках печени живых мышей.

"Наше исследование поднимает возможность того, что геномное редактирование может исправить генетический дефект на клинически значимом уровне после in vivo доставки цинк-пальцевых нуклеаз", — сказала руководитель исследования Кэтрин А. Хай, доктор медицины.

Исследование было опубликовано онлайн в журнале Nature.

Преимущество метода

ZFNs действуют как молекулярные текстовые редакторы, исправляя мутировавшие последовательности ДНК. Их можно спроектировать для конкретного местоположения гена. В этом случае использовались ZFNs, специфичные для гена фактора 9 (F9).

Ключевое преимущество перед обычной генной терапией — точное нацеливание на конкретный участок хромосомы. Традиционные методы могут случайно доставить замещающий ген в неблагоприятное место, минуя нормальные регуляторные механизмы, что несёт риск инсерционного мутагенеза (например, провоцирования лейкемии).

Эксперимент и результаты

Исследователи работали с мышами, у которых методами генной инженерии была смоделирована гемофилия B (дефицит фактора свёртывания IX). До лечения у мышей не было обнаруживаемых уровней этого фактора.

Мышам вводили вектор генной терапии, нацеленный на печень (где производятся факторы свёртывания). Мыши, получившие комбинацию ZFNs и гена, начали производить достаточно фактора свёртывания, чтобы сократить время свёртывания крови почти до нормального уровня. У контрольных групп улучшений не было.

Улучшения сохранялись на протяжении 8 месяцев исследования, токсических эффектов на рост, набор веса или функцию печени не наблюдалось.

Значение и перспективы

"Мы установили доказательство концепции, что можем выполнять геномное редактирование in vivo для получения стабильных и клинически значимых результатов", — заявила Хай.

Для перевода этой стратегии в безопасное и эффективное лечение гемофилии и других моногенных заболеваний у людей потребуются дальнейшие исследования. Однако in vivo геномное редактирование представляет собой следующую цель в развитии генетических терапий.