Как почти идентичные РНК-хеликазы управляют «экспортом мРНК» через разные пути белковых комплексов

Ключевой этап экспрессии генов — экспорт матричной РНК (мРНК) из ядра в цитоплазму. Этот процесс зависит от формирования мРНК-белковых комплексов, где эволюционно консервативный АТФ-связанный комплекс TREX играет центральную роль. Его важнейший компонент — РНК-хеликаза UAP56.

У млекопитающих есть паралог UAP56 — почти идентичный ген URH49. Известно, что URH49 также формирует мРНК-белковый комплекс, названный «apo-AREX», чей состав сильно отличается от apo-TREX. Однако при связывании с АТФ оба комплекса превращаются в практически идентичный «АТФ-TREX». Несмотря на то, что комплексы UAP56 и URH49 экспортируют разные группы мРНК, структурные и функциональные различия между их apo-формами были плохо изучены.

В исследовании, опубликованном в Nature Communications 15 января 2024 года, команда учёных из Японии под руководством профессора Сейдзи Масуды из Университета Киндай решила заполнить эти пробелы.

Состав и функция apo-комплексов

С помощью иммунопреципитации в генетически модифицированных клетках исследователи идентифицировали компоненты apo-комплексов. Они обнаружили, что в состав apo-AREX входят факторы RUVBL1, RUVBL2, ILF2 и ILF3, которые отсутствуют в комплексах АТФ-TREX.

Нокдаун этих факторов с помощью коротких интерферирующих РНК привёл к накоплению зрелой мРНК в ядре клетки и увеличению экспрессии мишеней UAP56 как компенсаторного механизма. Это указывает на ключевую роль данных факторов в комплексе apo-AREX, регулирующем URH49-специфичный транспорт мРНК.

Структурные различия и эволюция

Учёные сфокусировались на поиске структурных различий между apo-AREX и apo-TREX. Они создали плазмиды, экспрессирующие различные мутанты UAP56 и URH49 с заменёнными участками, и изучили кристаллическую структуру URH49 с помощью рентгеноструктурного анализа.

Оказалось, что замена всего одной аминокислоты между UAP56 и URH49 определяет формирование либо apo-TREX, либо apo-AREX. Изучив ген Sub2 у дрожжей (предковый ген UAP56), исследователи пришли к выводу, что apo-структура UAP56 эволюционно консервативна, тогда как у URH49 она возникла в ходе эволюции в результате точечной мутации, которая привела к появлению новых функций.

Значение для науки и медицины

Исследование прояснило сходства и различия двух важных комплексов, формируемых РНК-хеликазами, что важно для понимания их ролей в процессинге и экспорте мРНК.

«Компоненты комплексов TREX и AREX, по-видимому, сверхэкспрессированы в различных раковых клетках. Поддержание адекватной экспрессии этих компонентов может быть важно для здоровья клеток, а их аномальная экспрессия может быть причиной рака», — комментирует профессор Масуда.

Дальнейшее изучение этих белковых комплексов может помочь не только понять эволюцию эукариот, но и привести к новым диагностическим и терапевтическим стратегиям для лечения сложных заболеваний.