Нарушение производства рибосом: Новый потенциал для терапии рака
Белки — основа жизни. Для их производства клеткам необходимы рибосомы — молекулярные "кондитеры", собирающие белки из аминокислот по инструкциям (РНК). Рибосомы имеют ограниченный срок службы, поэтому быстро делящиеся клетки, такие как раковые, нуждаются в их постоянном производстве.
Сборка рибосом — сложный процесс, требующий множества молекул, включая семейство белков AAA-АТФаз. Один из таких белков у пекарских дрожжей (Saccharomyces cerevisiae) — Drg1 — критически важен для производства рибосом. Его активность может блокировать небольшое химическое соединение диазоборин.
Учёные из Университета Граца и Исследовательского института молекулярной патологии (IMP) в Австрии впервые определили с помощью крио-электронной микроскопии структуру Drg1 и раскрыли уникальный механизм его ингибирования диазоборином. Результаты опубликованы в Nature Communications.
Уникальный механизм действия
Большинство ингибиторов связываются с "карманом" в своей белковой мишени. Диазоборин действует иначе: он почти не взаимодействует с самим белком Drg1, а образует единственную связь с другим малым молекулой — нуклеотидным кофактором, временно присоединённым к Drg1. Этого достаточно для эффективной инактивации белка.
"Мы не знали, как работает диазоборин, пока не визуализировали структуру Drg1. Эта единственная, непрямая связь довольно уникальна в мире белков и, по-видимому, очень специфична", — говорит Майкл Праттес, первый автор исследования.
Перспективы для терапии рака
Сборка рибосом — самый энергозатратный клеточный процесс, но он необходим для деления клеток. Быстрое и неконтролируемое размножение — главная черта раковых клеток, и его можно остановить, нарушив производство рибосом.
"Специфичность — священный Грааль дизайна лекарств. Использование этого механизма для нацеливания на белки, связанные с болезнями человека, может иметь огромный терапевтический потенциал", — отмечает Хельмут Берглер.
"Раковые клетки сильно зависят от производства рибосом для роста. Этот путь — ахиллесова пята опухолей. Наша работа открывает возможности для разработки новых противораковых препаратов и методов лечения", — объясняет Дэвид Хазельбах.