Изучение механизма репарации ДНК приближает новые методы терапии рака

Исследователи из Университета Райса и Детской исследовательской больницы Св. Иуды в Мемфисе детально изучили один из способов репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Открытые детали могут помочь сделать фермент ДНК-полимеразу тета (Pol theta) перспективной мишенью для прецизионной терапии рака.

Pol theta устраняет двухцепочечные разрывы, соединяя одноцепочечные концы и катализируя синтез ДНК через разрыв. Этот процесс известен как микрогомологичное соединение концов (MMEJ).

MMEJ дополняет два других пути репарации — гомологичную рекомбинацию и негомологичное соединение концов, — но обладает низкой точностью, так как Pol theta склонна вносить ошибки: мутации, вставки и делеции.

Однако в этом заключается её преимущество как мишени: для репарации двухцепочечного разрыва по пути MMEJ необходима Pol theta.

Новое исследование, опубликованное в Nucleic Acids Research, впервые раскрывает структурную основу MMEJ, опосредованной Pol theta. Показано, как уникальные вставочные петли фермента помогают стабилизировать связывание с короткой ДНК при подготовке сайта для репарации.

Исследование возглавили Ян Гао (Университет Райса) и Цзи Сунь (больница Св. Иуды) с постдоками Чуксюань Ли и Ханьвэнь Чжу.

"Один разрыв может убить клетку, а клетки не хотят умирать, особенно раковые", — отмечает Ян Гао.

Терапевтический потенциал связан с мутациями в генах BRCA1 или BRCA2. При таких мутациях путь гомологичной рекомбинации не работает, и клетки вынуждены использовать альтернативные пути, включая MMEJ.

"Восемь лет назад обнаружили, что "нокаут" Pol theta в нормальных клетках не является проблемой. Но если этот белок выключить в клетках с мутантным BRCA1 или BRCA2, эти недостатки становятся летальными. Это делает фермент очень перспективной мишенью для лекарств. Ингибитор Pol theta не навредит нормальным клеткам, только раковым", — пояснил Гао.

Клинические испытания таких методов уже ведутся. Данное исследование добавляет важные детали о механизме работы фермента.

Эксперименты проводились на белке, выделенном из азиатского морского окуня, но работа продолжается с человеческой версией фермента.