Атомная структура белка MUTYH раскрывает механизм репарации ДНК

Исследователи определили трёхмерную структуру белка MUTYH на атомном уровне и выяснили механизм исправления ошибок спаривания в ДНК. Поскольку мутации в гене MUTYH вызывают наследственный колоректальный полипоз, ведущий к раку, эта работа может быть полезна для будущих исследований этого заболевания.

Внутриклеточные активные формы кислорода окисляют ДНК. При окислении основания гуанина образуется 8-оксогуанин. В норме гуанин спаривается с цитозином, но 8-оксогуанин также спаривается с аденином, что вызывает мутации, способные привести к раку и другим возрастным заболеваниям.

Белок MUTYH находит и удаляет аденин, ошибочно спаренный с 8-оксогуанином. Эффективность репарации MUTYH возрастает при взаимодействии с белком PCNA, участвующим в репликации ДНК, но атомные механизмы этого процесса оставались неясными.

Используя метод рентгеновской кристаллографии (масштаб ~1 × 10^-10 м), исследовательская группа из Университета Кумамото (Япония) определила:

• Кристаллическую структуру MUTYH, связанного с ошибочной парой в ДНК.
• Кристаллическую структуру MUTYH, связанного с PCNA.

Анализ показал, как MUTYH связывается с двойной спиралью ДНК и ищет в ней пары аденин:8-оксогуанин. На основе трёхмерных структур PCNA и MUTYH учёные предположили, что PCNA действует как зажим на ДНК и доставляет MUTYH к месту повреждения. Это объясняет механизм их совместной работы по репарации ДНК.

Кроме того, анализ 3D-структуры показал, что мутации в гене MUTYH снижают сродство белка к ДНК и дестабилизируют его трёхмерную структуру, что ведёт к снижению репарационной активности.

«Поскольку известно, что MUTYH и PCNA взаимодействуют с различными белками репарации ДНК, определённые нами трёхмерные структуры должны стать основой для дальнейшего понимания механизмов репарации с их участием», — сказал руководитель исследования доцент Тэруя Накамура.

Исследование было опубликовано онлайн в журнале Nucleic Acids Research 18 июня 2021 года.