Новый путь в репарации двуцепочечных разрывов ДНК
Исследователи из Японии обнаружили новый механизм, с помощью которого клетки защищают концы разорванной ДНК для обеспечения правильного восстановления.
В исследовании, опубликованном в Cell Reports, учёные из Университета Осаки показали, что белок протеинфосфатаза 1 (PP1) связывается с двуцепочечными разрывами на раннем этапе, чтобы способствовать репарации путём негомологичного соединения концов, а не гомологичной рекомбинации.
Выбор пути репарации регулируется клеткой. Один из методов включает белок RIF1, который связывается с концами разорванной ДНК и предотвращает её дальнейшую деградацию другими белками, необходимую для репарации гомологичной рекомбинацией.
«Двуцепочечные разрывы, не защищённые белковым комплексом RIF1, подвержены перевариванию другими белками, что создаёт участок одноцепочечной ДНК для репарации гомологичной рекомбинацией», — объясняет ведущий автор Син-я Исобэ.
Используя протеомную масс-спектрометрию, исследователи обнаружили, что PP1 специфически связывается с RIF1 на концах разорванной ДНИ. Это взаимодействие необходимо, чтобы блокировать связывание белков, создающих одноцепочечную ДНК, на сайтах двуцепочечных разрывов.
«PP1 связывается с RIF1, и их физическое взаимодействие необходимо, чтобы блокировать белки, создающие одноцепочечную ДНК», — поясняет старший автор Тикаси Обусе.
Ключевой вывод: взаимодействие PP1 и RIF1 предотвращает образование одноцепочечного «хвоста» на концах разрыва, к которому позже связывается белок Shieldin. Это означает, что PP1 действует раньше Shieldin, способствуя выбору пути негомологичного соединения концов.
«Наши результаты раскрывают новый механизм выбора пути репарации двуцепочечных разрывов ДНК, который действует на раннем этапе процесса», — говорит Исобэ.
Поскольку нарушения в репарации двуцепочечных разрывов — ключевая черта многих раков, понимание механизмов выбора пути репарации может дать важное представление о развитии онкологических заболеваний. Эти результаты могут помочь в разработке новых методов лечения наследственного рака молочной железы и яичников.
Статья «Protein Phosphatase 1 acts as a RIF1 effector to suppress DSB resection prior to Shieldin action» опубликована в Cell Reports.