Исследование выявило ранее неизвестную двойную функцию фермента, критически важного для роста рака
Двухцепочечные разрывы ДНК, считающиеся наиболее летальной формой повреждения ДНК, должны быть восстановлены, чтобы предотвратить гибель клетки. При разработке терапии для трудно поддающихся лечению рака молочной железы и яичников у пациентов с мутациями генов BRCA, ученые стремятся найти способы помешать раковым клеткам использовать пути репарации разрывов ДНК. Новые данные демонстрируют ранее неизвестную способность полимеразы тета (pol θ) — ключевого фермента в этой функции репарации, — что открывает перспективы для разработки новых методов лечения.
Результаты исследования опубликованы в журнале Molecular Cell.
Исследователи из Университета Вермонта (UVM), Онкологического центра им. М. Д. Андерсона Техасского университета (MD Anderson) и Йельского университета обнаружили, что pol θ, ранее известная своей способностью удлинять ДНК в процессе репарации, также может вести себя как нуклеаза и укорачивать (подрезать) ДНК.
Поскольку эти раковые клетки полагаются на путь pol θ для выживания и репарации двухцепочечных разрывов, исследователи сосредоточились на этом ферменте, пытаясь выяснить, как ингибировать данный путь.
"Pol θ — это «горячий» фермент в настоящее время", — говорит старший автор и самопровозглашенный "фанат полимераз" Сильви Дубле, доктор философии, профессор микробиологии и молекулярной генетики Медицинского колледжа Ларнера UVM и Онкологического центра UVM. "Это новая активность для pol θ; это элегантный способ решения проблемы — вам нужен только один фермент".
Для пациентов с трудноизлечимыми формами рака это открытие может привести к разработке новых терапевтических опций, подобных классу препаратов ингибиторов поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP), которые используются для лечения рака молочной железы и яичников в течение последнего десятилетия.
"Клетка должна решить, какая функция должна быть применена, и эта активность по подрезке является точкой уязвимости для pol θ", — говорит Дубле. Одна из целей исследования — создать условия, при которых одна реакция может быть стимулирована в ущерб другой.
Потенциальная роль такого ингибитора — повышение эффективности лучевой терапии у онкологических пациентов с мутациями BRCA1 или BRCA2.
Бывший аспирант Дубле, Карл Цан, доктор философии, ныне постдокторант в Йеле, несколько лет назад увидел свидетельства этой двойной функции pol θ, работая в её лаборатории. Он провел эксперименты, описанные в статье, заручившись экспертизой Ричарда Вуда, доктора философии, профессора эпигенетики и молекулярного канцерогенеза в MD Anderson. Вуд и Дубле имеют долгосрочное сотрудничество, финансируемое грантом Программного проекта Национального института рака.
Проведение экспериментов, контрольных опытов и воспроизведение результатов заняли у исследовательской группы несколько лет, но было критически важно для подтверждения открытия.
"Это было неожиданное открытие, и биохимия имеет смысл, предлагая способ ингибировать процесс репарации ДНК, осуществляемый pol θ", — говорит Вуд.
"Реакция подрезки происходит быстро, и многие её пропустили", — добавляет Дубле, отмечая, что терпение и работа команды окупились. "«Случай благоприятствует только подготовленному уму»", — цитирует она покойного французского ученого Луи Пастера.