Ключевые подсказки к механизму репарации ДНК могут привести к новым методам лечения рака

Исследователи из Токийского столичного университета определили ключевые факторы в механизме репарации ДНК. Впервые они показали, что «редактирующая» часть (экзонуклеаза) фермента репликации ДНК — полимеразы эпсилон — обеспечивает безопасное прекращение репликации на повреждённых участках цепи ДНК, предотвращая серьёзные повреждения. Это новое знание даёт учёным способы повысить эффективность противораковых препаратов и может обеспечить новые диагностические методы.

Ежедневно в каждой клетке возникает около 55 000 одноцепочечных разрывов (SSB). Когда полимеразы пытаются реплицировать цепи с такими разрывами, это может привести к образованию одноцепочечных двунитевых разрывов (seDSB).

Клетки имеют собственные способы борьбы с повреждениями цепи. Один из них — гомологичная репарация (HDR). Другой — «реверсия репликационной вилки» (fork reversal), которая предотвращает превращение одноцепочечных разрывов в DSB.

Международная группа под руководством профессора Кодзи Хираты пролила новый свет на механизм реверсии вилки. Они сосредоточились на полимеразе эпсилон и обнаружили, что её экзонуклеазный домен, отвечающий за «корректуру», играет ключевую роль в этом процессе.

Ключевые открытия:

• Клетки с дефицитом экзонуклеазной части полимеразы эпсилон показали высокую чувствительность к противораковому препарату камтотецину (CPT), который вызывает множество одноцепочечных разрывов.
• Подавление фактора PARP — единственного другого известного участника реверсии вилки — также увеличивало гибель клеток.
• Однако одновременное подавление и PARP, и экзонуклеазы не усиливало эффект. Это указывает, что PARP и экзонуклеаза полимеразы эпсилон работают вместе для запуска реверсии вилки.
• В клетках с нарушенным геном BRCA1 (белок предрасположенности к раку молочной железы) дополнительный дефицит экзонуклеазы вызывал резко возросшую чувствительность к CPT.

Значение:

Исследование показывает, что препараты, нацеленные на экзонуклеазу полимеразы эпсилон, могут усиливать действие противораковых лекарств. Кроме того, дефекты этой экзонуклеазы уже обнаружены при различных раках (например, кишечном), что указывает на нарушение способности к реверсии вилки в таких клетках. Это делает её перспективной мишенью как для будущих методов лечения, так и для диагностики.

Работа опубликована в журнале Nucleic Acids Research.