«Химическое оригами» для создания настраиваемых высокоценных химических веществ из растений

Ученые из Центра Джона Иннеса, обнаружив новый и очень ценный фермент, который складывает линейные молекулы в различные формы, создают «машину тритерпенов». Она позволит конструировать ценные химические соединения — тритерпены — и производить их в больших количествах с рентабельностью.

Работая с фармацевтической, сельскохозяйственной и биотехнологической отраслями, исследователи надеются улучшить существующие тритерпены для создания более эффективных лекарств с меньшими побочными эффектами или повышения специфичности пестицидов. Они также стремятся создавать совершенно новые тритерпены по заданным спецификациям, что может привести к разработке новых противораковых препаратов, агрохимикатов, промышленных химикатов или косметики.

Профессор Энн Осборн изучает «химическое оригами», лежащее в основе большой группы растительных соединений — тритерпенов, многие из которых могут иметь ценное применение.

«Некоторые тритерпены сейчас используются в напитках как пенообразователи, но возможностей гораздо больше: новые методы лечения, такие как противораковые препараты, лекарства от диабета и антидепрессанты; противогрибковые средства для защиты урожая или косметические ингредиенты. Все известные тритерпены основаны на наборе схожих молекулярных "каркасов". Мы хотим понять, как эти каркасы создаются, "складываются" и "модифицируются", чтобы иметь возможность конструировать совершенно новые тритерпены для создания новых лекарств и промышленных химикатов или улучшения существующих».

В новом исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, описывается, как была обнаружена важная часть процесса «оригами» тритерпенов почти случайно.

Анализируя растения овса, подвергнутые воздействию химического мутагена, исследователи «наткнулись» на несколько мутировавших версий фермента SAD1. В своей нормальной форме этот тритерпенсинтазный фермент выполняет критический шаг: он берет линейную молекулу-предшественник 2,3-окидосквален (OS) и превращает ее в пентациклический каркас (молекулу с 5 углеродными кольцами). Затем другие ферменты модифицируют его, производя сотни различных тритерпеновых соединений.

Однако одна из мутировавших форм, отличавшаяся от нормальной одним небольшим изменением в структуре фермента, производила тетрациклические каркасы с четырьмя углеродными кольцами — основу для совершенно другого набора тритерпенов. Такая же мутация в эквивалентном гене другого растения, Arabidopsis thaliana, дала те же результаты, что указывает на сохранение этого «молекулярного переключателя» между разными видами растений.

Далее ученые встроили мутантный ген SAD1 в дрожжи, чтобы проверить, можно ли использовать их для производства больших количеств тритерпенов. Команда обнаружила, что фермент SAD1 предпочитал в качестве субстрата диокидосквален (DOS), а не OS.

«Это было захватывающее открытие, — сказала профессор Осборн, — потому что мы поняли, что можем не только модифицировать фермент для получения разных каркасов тритерпенов, но и изменять строительный блок для создания других, более высокооксигенированных каркасов».

Статья в PNAS представляет лишь часть текущей работы лаборатории Осборн по использованию силы генов и ферментов для получения высокоценных химических веществ из растений.

«Здесь, в Норвичском исследовательском парке, мы создаем "Машину тритерпенов" — набор молекулярных компонентов, которые мы можем встроить в дрожжи или в недавно разработанную систему быстрой экспрессии с использованием листьев табака. Мы надеемся, что это позволит нам создавать ценные тритерпены по индивидуальному заказу и производить их в больших, рентабельных количествах. Возможности потенциально безграничны!»

Исследование финансировалось Советом по биотехнологическим и биологическим исследованиям, Фондом Джона Иннеса и стипендией Норвичского исследовательского парка.